Кардиотоксичность антрациклинов

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
1. Mareev VY, Ageev FT, Arutyunov GP, et al. National guidelines OSSN, the RKO and RNMOT for the diagnosis and treatment of chronic heart failure (fourth revision). Journal of Heart failure, 2013; 14, 7 (81). Russian (Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П. и др.
Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Журнал Сердечная Недостаточность, 2013; 14, 7 (81)).
2. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. JACC 2013; 62, 16: e147-239.
3. Pinto YM, Elliott PM, Arbustini E, et al. Proposal for a revised definition of dilated cardiomyopathy, hypokinetic non-dilated cardiomyopathy, and its implications for clinical practice: a position statement of the ESC working group on myocardial and pericardial diseases. Eur Heart J., 2016; 37 (23): 1850-8. doi:10.1093/eurheartj/ehv727.
Кардиотоксичность – побочное действие лекарственной терапии на сердечно-сосудистую систему онкологических больных
Клиническая польза не всегда сопоставима с профилем безопасности ЛС

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Curigliano G, Cardinale D, Suter T, et al. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines Сlinical practice guidelines. Annals of Oncology, 2012; 23 (7): 155-66.
у 1% сразу
после введения; обратима.
Отдаленная (поздно возникающая)
Острая (обратимая)
Остро начавшаяся хроническая прогрессирующая
Поздно начавшаяся хроническая прогрессирующая
Классификация антрациклиновой кардиотоксичности ESMO 2012 г.
t
~ 2 % во время ХТ или 1 год после
~ 5 % случаев через 1 год после окончания ХТ.
20+ лет после окончания ХТ

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
необратимая
дозозависимая
гибель кардиомиоцитов
под действием ААБ
Виды кардиотоксичности
Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности, индуцированной химиотерапией и таргетными препаратами, 2014 г.
согласно классификации Suter и Ewer
I
тип
II
тип
обратимая
дозонезависимая*
дисфункция клеток за счет повреждения МТХ и белков под действием трастузумаба

Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Причиной КМП является связывание антрациклинов в с топоизомеразой IIb, а не образование избытка АФК
Определение
Российский кардиологический журнал 2017, 3 (143): 145–154 http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-3-145-154
Мишенью антрациклинов является ТОР2а (больше в пролиферирующих клетках), но дозозависимая неселективность приводит к ингибирование ТОР2

Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Определение
Российский кардиологический журнал 2017, 3 (143): 145–154 http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-3-145-154
Ингибирование ТОРII препятствует формированию правильной конформации ДНК и приводит к смерти клетки вследствие
Снижения транскрипции антиоксидантных ферментов
Активация фактов транскрипции р53 (регулирует клеточный цикл, в т.ч. апоптоз)

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer. 2003; 97: 2869-79;
Bovelli D, Plataniotis G, Roila F. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents and radiotherapy-related heart disease: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol, 2010; 21 (5): 277-82
Poddubnaya IV, Oriol NF. Guide for chemotherapy of neoplastic diseases. Ed. NI Perevodchikova. M., 2011: 435-6. Russian (Поддубная И. В., Орел Н. Ф. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н. И. Переводчиковой. М., 2011: 435-6)
Emelina EI, Gendlin GE. Cardiology problems in oncology practice. Oncohematology Journal, 2012; 2: 18-23. Russian (Емелина Е. И., Гендлин Г. Е. Проблемы кардиологии в онкологической практике. Журнал Онкогематология, 2012, 2: 18-23).
Matyas MG, Kravchuk TL, Vysotskaya VV, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: mechanisms of development and clinical manifestations. Siberian Journal of Oncology 2008; 6 (30): 66-75. Russian (Матяш М. Г., Кравчук Т. Л., Высоцкая В. В. и др. Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность: механизмы развития и кли-нические проявления. Сибирский онкологический журнал, 2008; 6(30): 66-75).
Brana I, Tabernero J. Cardiotoxicity. Ann Oncol., 2010; 21(7): 173-9. doi: 10.1093/ annonc/mdq295.
Дисбаланс электролитов
Cуммарная доза за день/курс ХТ
Терапия ААБ
в анамнезе
Сопутствующие
ССЗ
Факторы риска кардиологических осложнений:
Женский пол
Комбинированная ХТ:
скорость и порядок введения
Старше 65 лет
Младше 15 лет
Облучение средостения в анамнезе

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
3 Селиверстова Д.В., Евсина О.В. Кардиотоксичность химиотерапии. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2016;15 (1):50–57
СН
ИМ
Протеинурия с почечной тромботической микроангиопатией
Внутримозговые кровоизлияния
Вазоспастическая и тромбоэмболическая ишемия, связанная с ХТ
Преходящие дисметаболические ритмии и удлинение QT интервала
Факторы риска кардиологических осложнений:

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
1. Raj S, Franco VI, Lipshultz SE. Anthracycline-Induced Cardiotoxicity: A Review of Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. Curr Treat Options Cardio Med, 2014; 16: 315.
2. Douraid KS, Kakil IR. Chemotherapy Induced Cardiomyopathy: Pathogenesis, Monitoring and Management. J. Clin. Med Res., 2009; 1(1): 8-12.
У детей и взрослых
Характер ремоделирования сердца
у тех, кто перенес ХТ в детском возрасте

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
1. E.melina EI, Gendlin GE. Cardiology problems in oncology practice. Oncohematology Journal, 2012; 2: 18-23. Russian (Емелина Е. И., Гендлин Г. Е. Проблемы кардиологии
в онкологической практике. Журнал Онкогематология, 2012, 2: 18-23).
2. Shuykova KV, Emelina EI, Gendlin GE, et al. Alteration of left ventricular function in patients
with lymphoma during administration of anthracycline antibiotics. Russian Journal of Cardiology, 2016; 1 (129): 41-6. Russian (Шуйкова К. В., Емелина Е. И., Гендлин Г. Е. и др. Изменение функции левого желудочка сердца больных с лимфомами на фоне введения антрациклиновых антибиотиков. Российский кардиологический журнал, 2016; 1 (129): 41-6. doi.org/10.15829/1560-4071-2016-1-41-46).
Типы ремоделирования сердца при АКМП
КМП с маленькой полостью ЛЖ + N ФВ
(одышка и отеки, Sp ХСН могут исчезать)
КМП с большой
полостью ЛЖ + ↓ФВ
(типичное течение ХСН)
КМП с маленькой
полостью ЛЖ + ↓ФВ
(тяжелое течение ХСН; без трансплантации летальна)

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Симптомы кардиотоксичности
1) гипотония или гипертония
2) боли в сердце
3) хрипы в лёгких, кашель
4) учащенное или затрудненное дыхание
5) пароксизмальная ночная одышка
6) выбухание яремных вен
7) гепатомегалия
8) асцит
9) цианоз
10) отек лодыжек и голеностопных суставов
11) плеврит
Признаки ПЖСН и ЛЖСН
Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности, индуцированной химиотерапией и таргетными препаратами, 2014 г.

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Мониторинг кардиотоксичности (согласно рекомендациям ESMO 2012)
Контроль функции ССС (ЭКГ, ЭхоКГ)
Перед началом терапии и далее через 3, 6, 9, 12, 18 месяцев. Более частый контроль - по клиническим показаниям
2) Определение уровня Тропонина I* и НУП В-типа
3) Оценка функции ССС через 4 и 10 лет
после терапии антрациклинами особенно у пациентов в возрасте < 15 лет
Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности, индуцированной химиотерапией и таргетными препаратами, 2014 г.

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Медикаментозная поддержка при развитии кардиотоксичности
иАПФ
Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности, индуцированной химиотерапией и таргетными препаратами, 2014 г.
ФВ ЛЖ
40 – 50%
< 40%
без клинических признаков
< 40%
иАПФ или БАБ
и клиническими признаками
иАПФ и БАБ

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Рекомендации для лечения больных, получающих ААБ:
оценивать перед каждой дозой ААБ и начиная с суммарной дозы препарата 300–350 мг/м2
ФВ ЛЖ
30 – 50%
- 10% от исходного уровня в течение терапии или на 30+% за время ХТ
< 30%
отмена ААБ
отмена ААБ
Кардиотоксичность современных химиотерапевтических препаратов К.В. Шуйкова, Е.И. Емелина, Г.Е. Гендлин, Г.И. Сторожаков, 2012
оперативно выявлять больных
с быстрым снижением КДО после ХТ (маркер повреждения - тропонин)

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
1. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. JACC 2013; 62, 16: e147-239.
Классификация ACCF/AHA:
Стадия
ХСН
Онкобольные (без изменений сердца и симптомов ХСН) с высоким риском СН, получающие ХЛТ
Снижена ФВ ЛЖ или диаст. дисфункция,
но симптомов ХСН нет
А
B
C
D
Снижена ФВ ЛЖ вследствие АКТ с симптомами ХСН I – IV ФК
ХСН IV ФК и редистентность к стандартной терапии

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Рекомендации ESMO 2012 по мониторингу пациентов
с высоким риском развития АГ
Факторы риска:
– САД≥ 160 или ДАД ≥ 100 мм Hg
– СД;
– кардиоваскулярная патология в анамнезе;
– ТИА в анамнезе;
– ИМ;
– стенокардия;
– периферические болезни артерий;
– ГЛЖ;
– дислипидемия.
Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности, индуцированной химиотерапией и таргетными препаратами, 2014 г.
Рекомендована:
лекарственная
1. коррекция АГ,
2. контроль АД,
3. периодическое выполнение ЭКГ и ЭхоКГ.

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Как уменьшить кардиотоксичность антрациклинов?
1. Емелина Е.И. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных лимфопролиферативными заболеваниями, получавших антрациклиновые антибиотики: Дис. … канд. мед. наук. М., 2007. С. 10–36.
2. Vejpongsa P, Yeh ETH. Prevention of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity. Challenges
and Opportunities. Journal of the American College of Cardiology, 2014; 64, 9: 938-45.
2 стратегии

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Как уменьшить кардиотоксичность антрациклинов?
1. Емелина Е.И. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных лимфопролиферативными заболеваниями, получавших антрациклиновые антибиотики: Дис. … канд. мед. наук. М., 2007. С. 10–36.
2. Vejpongsa P, Yeh ETH. Prevention of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity. Challenges
and Opportunities. Journal of the American College of Cardiology, 2014; 64, 9: 938-45.
2 стратегии
Изменение дозы и режима введения

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Как уменьшить кардиотоксичность антрациклинов?
2 стратегии
Изменение дозы и режима введения
Защитить сердце
1. Емелина Е.И. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных лимфопролиферативными заболеваниями, получавших антрациклиновые антибиотики: Дис. … канд. мед. наук. М., 2007. С. 10–36.
2. Vejpongsa P, Yeh ETH. Prevention of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity. Challenges and Opportunities. Journal of the American College of Cardiology, 2014; 64, 9: 938-45.
3. Lyu Y, Kerrigan JE, Lin CP, et al. Topoisomerase IIbeta mediated DNA double-strand breaks: implications in doxorubicin cardiotoxicity and prevention by dexrazoxane. Cancer Res 2007; 67: 8839-46.
4.Tebbi CK, London WB, Friedman D, et al. Dexrazoxane-associated risk for acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome and other secondary malignancies in pediatric Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2007; 25: 493-500.
I профилактика
II профилактика

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Как уменьшить кардиотоксичность антрациклинов?
1. Емелина Е.И. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных лимфопролиферативными заболеваниями, получавших антрациклиновые антибиотики: Дис. … канд. мед. наук. М., 2007. С. 10–36.
2. Vejpongsa P, Yeh ETH. Prevention of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity. Challenges and Opportunities. Journal of the American College of Cardiology, 2014; 64, 9: 938-45.
3. Lyu Y, Kerrigan JE, Lin CP, et al. Topoisomerase IIbeta mediated DNA double-strand breaks: implications in doxorubicin cardiotoxicity and prevention by dexrazoxane. Cancer Res 2007; 67: 8839-46.
4.Tebbi CK, London WB, Friedman D, et al. Dexrazoxane-associated risk for acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome and other secondary malignancies in pediatric Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2007; 25: 493-500.
изменяет конфигурацию топоизомеразы 2β, закрывая связывающиеся с АТФ сайты, предотвращая прикрепление к ней антрациклина
Связывает ионы Fe, снижая образование АФК
I профилактика
Декстразоксан

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Как уменьшить кардиотоксичность антрациклинов?
Kalay N, Basar E, Ozdogru I, et al. Protective effects of carvedilol against anthracyclineinduced
cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 2006; 48: 2258-62.
антиоксидант и блокатор апоптозных сигнальных путей, кроме того обсуждалась возможное восстановления работы Ca2+-АТФ-азы и блокирование притока кальция в клетки
I профилактика
Карведилол

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Как уменьшить кардиотоксичность антрациклинов?
иАПФ + карведилол перед и во время полиХТ предотвращает левожелудочковую дисфункцию
1. Pravdivtseva EV, Poteshkina NG, Svanadze AM, et al. Prevention of cardiotoxicity of the anthracycline antibiotic doxorubicin: the role of ACE inhibitor perindopril. Clinician. 2011; 5, 3: 55-60. Russian (Правдивцева Е. В., Потешкина Н. Г., Сванадзе А. М. и др. Профилактика кардиотоксического действия антрациклинового антибиотика доксорубицина: роль ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла. Клиницист. 2011; 5, 3: 55-60).
2. Bosch X, Rovira M, Sitges M, et al. Enalapril and Carvedilol for Preventing Chemotherapy-Induced Left Ventricular Systolic Dysfunction in Patients With Malignant Hemopathies.The OVERCOME Trial (preventiOn of left Ventricular dysfunction with Enalapril and caRvedilol in patients submitted to intensive ChemOtherapy for the treatment of Malignant hEmopathies). Journal of the American College of Cardiology 2013; 61, 23. ISSN 0735- 1097/$36.00 Published by Elsevier Inc. http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2013.02.072.
I профилактика

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Как уменьшить кардиотоксичность антрациклинов?
II профилактика
Российский кардиологический журнал 2017, 3 (143): 145–154 http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-3-145-154
ФВ
Тактика лечения ХСН
тропонин I или Т
NT-proBNP

Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Российский кардиологический журнал 2017, 3 (143): 145–154 http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-3-145-154
Единственный путь спасения от АКМП – трансплантация сердца

1. Емелина Е.И. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных лимфопролиферативными заболеваниями, получавших антрациклиновые антибиотики: Дис. … канд. мед. наук. М., 2007. С. 10–36.
2. Vejpongsa P, Yeh ETH. Prevention of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity. Challenges
and Opportunities. Journal of the American College of Cardiology, 2014; 64, 9: 938-45.
допустимые дозы
менее токсичные аналоги
индивидуальная коррекция дозы
выбор режима
кардиопротекция
ААБ + дексразоксан (нейтропения!)
Гипотензивные ЛС
Определение
Патогенез
Осложнения
Морфология
Клиническая картина
Профилактика и лечение
Как уменьшить кардиотоксичность антрациклинов?