Лечение метамфетаминовой зависимости

Видеозапись
Все наши встречи записываются и выкладываются …Если Вы не хотите быть на видео, пожалуйста, выключите у себя камеру.
Q&A
Наши встречи интерактивны и мы ОЧЕНЬ рекомендуем активно задавать вопросы во время презентации, но помните, что у нас также предусмотрено время (10-15 минут) в конце презентации для дискуссии и Q&A. Пожалуйста, поднимите руку, если у Вас есть вопрос или комментарий. Также можете написать в чат.
Микрофон
Пожалуйста, выключите свой микрофон до того момента пока Вы не готовы задать вопрос/добавить комментарий. Рекомендуется включить камеру на протяжении всей встречи.
Опрос после встречи
После встречи Вы получите email с опросником для обратной связи. Для Вас – 5 минут времени, для нас – понимание как сделать наши встречи эффективными. Спасибо!

ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА
Метамфетамин впервые синтезирован в Японии в 1893 как средство против насморка
Использовался во ВВ2 армиями Германии, Англии, США и Японии
Эпидемия зависимости впервые возникла в Японии, когда метамфетамин из военного рынка вышел на гражданский
Популярно среди водителей грузовиков и велосипедистов в 1970-х
Дезоксин (DESOXYN) применяют для лечения СДВГ и ожирения
Speed, Crystal, Crank, Ice, Meth, Tina, Кристалл, Мет
Lesson “Stimulants: Cocaine and Methamphetamine” (R. Saitz)

ЭТОТ СЛАЙД ПОКАЗЫВАЕТ СЛОЖНОСТИ ДЛЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ, ВЫЗВАННЫЕ «ЛЕГКОСТЬЮ» ПРОИЗВОДСТВА МЕТАМФЕТАМИНА, И НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ПРОПАГАНДОЙ УПОТРЕБЛЕНИЯ НАРКОТИКОВ
Valdman Institute of Pharmacology, First Pavlov State Medical University of
St. Petersburg, Saint-Petersburg, Russia
https://totseans.com/totse/

ВЫБРОС ДОФАМИНА В ПРИЛЕЖАЩЕМ ЯДРЕ (NUCLEUS ACCUMBENS)
https://slideplayer.com/slide/8877893/ (N. Volkow)
Lesson “Stimulants: Cocaine and Methamphetamine” (R. Saitz)

КОКАИН, АМФЕТАМИН И МЕТАМФЕТАМИН – СХОДНЫЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
https://www.drugabuse.gov/publications/research-reports/cocaine/how-does-cocaine-produce-its-effects
https://www.drugabuse.gov/publications/drugfacts/methamphetamine
«Мет» обладает дойным эффектом: блокирует дофаминовый транспортер и стимулирует пресинаптический выброс дофамина.
Амфетамины и«соли» обладают сходным механизмом с метамфетамином, а также блокируют обратный захват дофамина, норадреналина, серотонина и стимулируют выброс дофамина.
Кокаин

ПРОБЛЕМА
Метамфетамин – причина передозировок, рискованного поведения (ВИЧ, ЗППП).
Нет (эффективного, т. е. одобренного FDA) для лечения зависимости от психостимуляторов.
Основная масса исследований – на пациентах с кокаиновой зависимостью.
FDA – Food and Drug Administration

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПСИХОСТИМУЛЯТОРОВ
Агонисты дофаминовых рецепторов (дексамфетамин-SR)
Модафинил
Дисульфирам
Бупропион
ГАМК-ергические препараты
Топирамат
Valdman Institute of Pharmacology, First Pavlov State Medical University of
St. Petersburg, Saint-Petersburg, Russia

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАМФЕТАМИНОВОЙ ЗАВИСИМОСТИ
Бупропион (НА и ДА системы): 12-недельное РКИ (n=151) бупропион (300 мг) vs. плацебо (+ поведенческая терапия в 2 группах). По основному критерию эффективности употребления метамфетамина нет разницы. [1]
Миртазапин (блокирует альфа 2-ауторецепторы и альфа 2-гетерорецепторы, 5-HT2 и 5-HT3, повышая уровень серотонина, норадреналина и дофамина в синапсе): 12-недельное РКИ (n=60 MSM) vs. плацебо. Снижение количества положительных тестов мочи на метамфетамин в группе миртазапина.
[1] Elkashef, A. M., Rawson, R. A., Anderson, A. L., Li, S. H., Holmes, T., Smith, E. V., ... & Weis, D. (2008). Bupropion for the treatment of methamphetamine dependence. Neuropsychopharmacology, 33(5), 1162-1170.

Bupropion and Naltrexone in Methamphetamine Use Disorder
Докладчик: Марина Ветрова
н.с.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ У АВТОРОВ
Sponsor:
University of Texas Southwestern Medical Center
Collaborators:
National Institute on Drug Abuse (NIDA)
The Emmes Company, LLC
«Alkermes donated naltrexone in the form of extended-release injectable suspension and matched injectable placebo for this trial under a written agreement with NIDA (the sponsor). AiCure (New York) provided the smartphonebased application for tracking adherence to the oral regimen under a paid subcontract.»

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценка эффективности и безопасности пролонгированной формы налрексона в инъекционной форме (Вивитрол, 380 мг каждые 3 недели) в сочетании с пероральной пролонгированной формой бупропиона (450 мг в день) у пациентов с синдромом зависимости от метамфетамина средней и тяжелой степени тяжести.

ДИЗАЙН ADAPT -2
ClinicalTrials.gov number, NCT03078075
Accelerated Development of Additive Pharmacotherapy Treatment (ADAPT-2) for Methamphetamine Use Disorder (Май, 2017- Июль, 2019)
Phase 3
multisite (8 мест, California, Minnesota, New York, Oregon, South Carolina, Texas)
quadruple-blind (Participant, Care Provider, Investigator, Outcomes Assessor)
последовательно параллельный дизайн с 2 стадиями (SPD)
Stage 1: 6-week XR-NTX + PO XR-BP (0.26:0.74)
Stage 2: (placebo group non-responders only): rerandomized 6-week XR-NTX + PO XR-BP (1:1)
placebo-controlled (плацебо в инъекционной и пероральной формах)
XR-NTX – extended-release naltrexone
PP XR-BP – oral extended-release bupropoion
SPD - sequentially parallel design

SPD
Fava's SPD and SPD-ReR.
a: Fava's SPD (without re-randomization into Stage 2)
b: SPD-ReR (with re-randomization into Stage 2).
Chen, Y. F., Yang, Y., Hung, H. J., & Wang, S. J. (2011). Evaluation of performance of some enrichment designs dealing with high placebo response in psychiatric clinical trials. Contemporary Clinical Trials, 32(4), 592-604.
Стадия 2 – проверить эффективность только на плацебо-нереспондерах (что ведет к уменьшению кол-ва плацебо-респондеров в Стадии 2 и, следовательно, повышает шанс увидеть разницу)

ИССЛЕДУЕМЫЕ ГРУППЫ

НАЛТРЕКСОН
Антагонист опиоидных рецепторов
Вивитрол действует около 1 месяца
РКИ (n=100) пациенты с СЗ от амфетамина: нет эффекта [1]
РКИ (n=55) пациенты с СЗ от амфетамина: значительно больше отрицательных анализов мочи на амфетамины [2]
[1] Runarsdottir V, Hansdottir I, Tyrfingsson T, et al. Extended-release injectablenaltrexone (XR-NTX) with intensive psychosocial therapy for amphetamine-dependent persons seeking treatment: a placebo controlled trial. J Addict Med2017;11:197-204.
[2] Jayaram-Lindström, N., Hammarberg, A., Beck, O., & Franck, J. (2008). Naltrexone for the treatment of amphetamine dependence: a randomized, placebo-controlled trial. American Journal of Psychiatry, 165(11), 1442-1448.

БУПРОПИОН
Одобрен для лечения депрессии и синдрома зависимости от никотина (СЗН)
Схожий с кокаином механизм действия – связывается с ДА транспортером, ингибирует обратный захват и повышает концентрация ДА в синаптической щели [1] и ингибирует обратный захват норадреналина
Показана эффективность при СДВГ [2]
Рациональность применения при СЗМ – а) клиническое обоснование: облегчают симптомы отмены, сходные с вегетативными симптомами депрессии (снижение аппетита, усталость) + снижение употребления у пациентов коморбидной патологией (депрессией и СДВГ), б) молекулярный уровень: восстановление дофаминергического дисбаланса, вызванного хроническим употреблением метамфетамина
[1] Stahl SM, Pradko JF, Haight BR, Modell JG, Rockett CB, Learned-Coughlin S (2004). A review of the neuropharmacology of bupropion, a dual norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 6: 159–166.
[2] Wilens TE, Haight BR, Horrigan JP, Hudziak JJ, Rosenthal NE, Connor DF (2005). Bupropion XL in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled study. Biol Psychiatry 57: 793–801.

БУПРОПИОН И МЕТАМФЕТАМИН
Фаза 1 – безопасность взаимодействия между бупропионом и метамфетамином: не усиливает эффекты метамфетамина на ССС и поведенческие эффекты [1]
12 нед. мультицентровое РКИ (n=151) бупропион (300 мг)+90-мин. групповая психотерапия: нет различий с плацебо по критерию воздержания, но эффективно у мужчин, употребляющие меньшее количество метамфетамина при включении. Коморбидные состояния (депрессия, СДВГ) – ничего не меняли [2]
12 нед.РКИ (n=84) бупропион (300 мг): нет различий с плацебо по критерию воздержания [3]
12-нед. РКИ (n=204) бупропион (300 мг) : нет различий по критерию воздержания
Newton TF, Roache JD, de la Garza R, Fong T, Wallace CL, Li S-H et al (2005). Safety of intravenous methamphetamine administration during treatment with bupropion. Psychopharmacology 182: 426–435.
Elkashef, A. M., Rawson, R. A., Anderson, A. L., Li, S. H., Holmes, T., Smith, E. V., ... & Weis, D. (2008). Bupropion for the treatment of methamphetamine dependence. Neuropsychopharmacology, 33(5), 1162-1170.
Heinzerling, K. G., Swanson, A. N., Hall, T. M., Yi, Y., Wu, Y., & Shoptaw, S. J. (2014). Randomized, placebo‐controlled trial of bupropion in methamphetamine‐dependent participants with less than daily methamphetamine use. Addiction, 109(11), 1878-1886.

УЧАСТНИКИ
Inclusion Criteria:
18 to 65 years old;
Interested in reducing/stopping methamphetamine use;
Stimulant Use Disorder (DSM-5), moderate or severe (4+ symptoms)
Methamphetamine use in past 18-30 days (подтверждено 2+ тестами мочи за 10 дней до рандомизации)
Speak English;
Agree to use acceptable birth control (if applicable);
Be opioid-free at randomization (тест мочи);
Willing to comply with all study procedures and medication instructions;
Agree to use a cell phone (or similar study device) to take videos of medication dosing.
Exclusion Criteria:
Medical or psychiatric condition which would make participation unsafe;
Recently participated in a study of pharmacological or behavioral treatment for methamphetamine use disorder;
Recently taken an investigational drug;
Prescribed and taken naltrexone or bupropion ≤ 30 days from consent;
Current or planned extended absence during study period (e.g., jail, surgery, pending legal action);
Currently pregnant or breastfeeding.

ПРОЦЕДУРЫ
Скрининг
21 день
Соответствие критериям включения (налоксоновая проба)
Рандомизация
Активная фаза: 12 недель приема препарата
Введение инъекционной формы: Недели 1, 4, 7 и 10
Пероральные формы: недельный запас выдавался еженедельно
Визиты 2 раза в неделю: оценка приверженности, оценка состояния (опросники), тест мочи, консультирование со специалистом (1/нед.)
Вне визитов: app для формирования приверженности
Фаза наблюдения (после завершения приема исследуемого препарата): Неделя 13 и Неделя 16
Предусмотрена компенсация на визитах
Valdman Institute of Pharmacology, First Pavlov State Medical University of
St. Petersburg, Saint-Petersburg, Russia

РЕКРУТМЕНТ
from communities near the trial sites with the use of advertisements (e.g., print, Web, radio, and television advertising)
through direct referrals (e.g., by participants who were already enrolled in the trial, medical clinics, and social service agencies).
Valdman Institute of Pharmacology, First Pavlov State Medical University of
St. Petersburg, Saint-Petersburg, Russia

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Valdman Institute of Pharmacology, First Pavlov State Medical University of
St. Petersburg, Saint-Petersburg, Russia

РЕЗУЛЬТАТЫ: ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ
0.27:0.73
3.4% плацебо-респондеры
1:1

РЕЗУЛЬТАТЫ: ХАРАКТЕРИСТИКИ ВЫБОРКИ
Lineberry, T. W., & Bostwick, J. M. (2006, January). Methamphetamine abuse: a perfect storm of complications. In Mayo Clinic Proceedings (Vol. 81, No. 1, pp. 77-84). Elsevier.

РЕЗУЛЬТАТЫ: ХАРАКТЕРИСТИКИ ВЫБОРКИ (ПРОДОЛЖЕНИЕ)
Valdman Institute of Pharmacology, First Pavlov State Medical University of
St. Petersburg, Saint-Petersburg, Russia

РЕЗУЛЬТАТЫ: ПРИВЕРЖЕННОСТЬ
Стадия 1
NTX-BP 75.1% NTX-BP (86.2% инъекции, 63.9% таблетки)
Плацебо: 83.5% (92.7% инъекции и 74.1% таблетки)
Стадия 2
NTX-BP 77.4% NTX-BP (86.4% инъекции, 68.8% таблетки)
Плацебо: 82% (89.2% инъекции и 75.1% таблетки)
Valdman Institute of Pharmacology, First Pavlov State Medical University of
St. Petersburg, Saint-Petersburg, Russia

ОСНОВНОЙ КРИТЕРИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ
«Ответ на терапию»
минимум 3 (из 4) отрицательных теста мочи на содержание метаболитов метамфетамина на последней неделе Стадии 1 (5-6 неделя)
минимум 3 (из 4) отрицательных теста мочи на содержание метаболитов метамфетамина на последней неделе Стадии 2 (11-12 неделя)
средневзвешенное значение всех результатов теста за период двух Стадий (максимум 24 теста/участника за 12 нед.).
«Treatment effect» - различие между группами по общему средневзвешенному значению
Valdman Institute of Pharmacology, First Pavlov State Medical University of
St. Petersburg, Saint-Petersburg, Russia

SAMPLE SIZE CALCULATION
Тестирование нулевой гипотезы (H0): группы не будут отличаться по первичному показателю эффективности
Ошибка первого рода (type I error) – отвергнута верная Н0 (принимаем альтернативную гипотезу)
α = P(Type I error) = P(Reject H0 | H0 is true)
Ошибка второго рода (type II error) – не отвергаем неверную H0 (не принимаем альтернативную гипотезу)
β =P(Type II error) = P(Do not Reject H0 | H0 is false)
Two-sided test: H0: θ = θ0 vs. H1 : θ ≠ θ0. One-sided test: H0: θ ≤ θ0 vs. H1 : θ > θ0
Power (вероятность, что тест корректно отвергнет неверную H0) = 1- β = P(Reject H0 | H0 is false)
Хороший тест – маленькое α и β, высокая мощность

SAMPLE SIZE CALCULATION (CONT.)
N=370 буде достаточно (90% power), чтобы увидеть разницу между группами, предполагается, что ответ на терапию будет у 24% в интервенционной группе и 15% в плацебо группе в Стадии 1 и 24% и 10% в Стадии 2
Основание – «пилотное» исследование
Рекомендация биостатистиков – увеличить до 400 (одобрено спонсором)

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ: ПЕРВИЧНЫЙ ПОКАЗАТЕЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ
n=403
Intention-To-Treat
Основной анализ: One-sided Wald z-test statistic with a one-sided type I error rate of 0.025 (corresponding to a 2-sided test with an alpha level of 0.05)
Two-sided test: H0: θ = θ0 vs. H1 : θ ≠ θ0. One-sided test: H0: θ ≤ θ0 vs. H1 : θ > θ0
Доп. анализ на подгруппе участников с 4 анализами мочи в 2 стадиях
Эффекты места, пола, расы, этнической принадлежности и возраста: GLMM , forest plot (Fig. S2)

ОБЩИЙ ЭФФЕКТ ТЕРАПИИ
«Treatment effect» - различие между группами по общему средневзвешенному значению
h=[w(p1)+(1−w)p2]−[w(q1)+(1−w)(q2)]
h - overall treatment effect
w – weight (0,43 в Стадии 1 и 0,57 в Стадии 2)
p1 - response in the NTX-BP group in stage 1
p2 - response in the NTX-BP group in stage 1
q1 - response in the PB group in stage 1
q2 - response in the PB group in stage 2
Valdman Institute of Pharmacology, First Pavlov State Medical University of
St. Petersburg, Saint-Petersburg, Russia

РЕЗУЛЬТАТ: ОСНОВНОЙ КРИТЕРИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ
Стадия 1: “ответ” был у 18/109 (16.5%) в группе NTX-BP и 10/294 (3.4%) в группе плацебо
Стадия 2: “ответ” был у 13/114 (11.4%) в группе NTX-BP и 2/111 (1.8%) в группе плацебо
Средневзвешенное значение всех отоицательных результатов теста мочи в течение двух Стадий
13.6% в группе NTX-BP и 2.5% в группе NTX-BP
Общий эффект терапии
11.1 (SE=+-2.5) процентных пунктов (Wald z-test statistic, 4.53; P<0.001). NNT = 9
NNT = number needed to treat

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ: ПЕРВИЧНЫЙ ПОКАЗАТЕЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ
Доп. анализ на подгруппе участников с 4 анализами мочи в 2 стадиях
Стадия 1: “ответ” был у 15/52 (28.8%) в группе NTX-BP и 9/177 (5.1%) в группе плацебо
Стадия 2: “ответ” был у 13/80 (16.2%) в группе NTX-BP и 1/75 (1.3%) в группе плацебо
Общий эффект терапии
18.7 (95% CI 11.6-25.8) процентных пунктов
Prespecified analysis (assumed equal weight for each stage)
Стадия 1: “ответ” был у 18/109 (16.5%) в группе NTX-BP и 10/294 (3.4%) в группе плацебо
Стадия 2: “ответ” был у 13/114 (11.4%) в группе NTX-BP и 2/111 (1.8%) в группе плацебо
Общий эффект терапии
11.4 (95% CI 6.5-16.2) процентных пунктов

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ: ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ
27 критериев (Doros method for repeated measures of the continuous outcome)
Valdman Institute of Pharmacology, First Pavlov State Medical University of
St. Petersburg, Saint-Petersburg, Russia
“No clinical conclusions can be drawn from secondary outcomes because CIs were not adjusted for multiple comparisons”
‡ The percentage of methamphetamine-negative urine samples per participant was calculated by dividing the number of methamphetamine negative urine samples obtained per stage by 12 (the number of expected samples per stage). The treatment effect is the between-group difference in the weighted average of negative urine samples, reported as percentage points ―SE.
§ The changes in stage 1 reflect the change from baseline, and the changes in stage 2 reflect the change from the end of stage 1. The treatment
effect is the between-group difference in the weighted average change in scores, reported as the difference in points ―SE.
¶ Data were available for 306 participants in stage 1 (74 in the naltrexone–bupropion group and 232 in the placebo group) and for 196 in
stage 2 (98 in the naltrexone–bupropion group and 98 in the placebo group).

ОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ ТЕСТЫ МОЧИ НА МЕТАМФЕТАМИН (ДИНАМИКА)
Valdman Institute of Pharmacology, First Pavlov State Medical University of
St. Petersburg, Saint-Petersburg, Russia

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ: БЕЗОПАСНОСТЬ
Сравнение частоты НЯ и СНЯ в каждой Стадии между группами (Fisher`s exact tests)
НЯ – нежелательное явление
СНЯ – серьезное нежелательное явление

РЕЗУЛЬТАТ: БЕЗОПАСНОСТЬ
НЯ со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, запор, боль в верхней части живота), тремор, беспокойство, гипергидроз и снижение аппетита
СНЯ 3,6% в группе NTX-BP
Valdman Institute of Pharmacology, First Pavlov State Medical University of
St. Petersburg, Saint-Petersburg, Russia

ОГРАНИЧЕНИЯ
Популяция
Диспропорция по полу
Прием препарата
Субъективный метод оценки приверженности (нет подтверждения перорального приема препарата)
Доп. ковариаты - коморбидные расстройства, на тяжесть зависимости,употребление других ПАВ…
Valdman Institute of Pharmacology, First Pavlov State Medical University of
St. Petersburg, Saint-Petersburg, Russia