Особенности клинических исследований в кардиологии

Основные направления клинических исследований в кардиологии (1)
неотложная кардиология
Острый коронарный синдром – более 80%
Тахиаритмии
Синкопальные состояния

Особенности проведения исследований в области неотложной кардиологии
Набор пациентов
Проблема 1
Набор пациентов существенно зависит от оборота больных с ОКС (неотложными состояниями)
Пути решения – договора со скорой и неотложной помощью)
Проблема 2
Включение осуществляется круглосуточно – весь персонал ОРИТ должен быть заинтересован в проведении исследования и знаком с ним, а также иметь разрешение к допуску к документации и исследуемым препаратам

Информированное согласие
Подписание согласия требуется производить в максимально короткие сроки (нередко на всю процедуру включения в исследование и введения исследуемого препарата отводится менее 2-х часов, что плохо согласуется с правилами GCP)
Подписание согласия нередко необходимо производить у пациентов в состоянии сильного стресса и спутанного сознания, что опять же плохо согласуется с представлением о соблюдении прав пациентов
Подписание согласие у родственников в случае недееспособности пациента также проблематично в условиях цейтнота и неотложности состояния
Особенности проведения исследований в области неотложной кардиологии (2)

Характер исследуемых препаратов
Как правило парэнетеральное введение
Введение на фоне стандартной терапии, объем которой чрезвычайно большой и не всегда согласуется с мировыми стандартами
Большое количество противопоказаний (критериев исключения)
Большое количество нежелательных явлений и трудность оценки их связи с исследуемыми препаратами
Особенности проведения исследований в области неотложной кардиологии (3)

Дизайн исследований
Большая часть проводится в момент нахождения больного в стационаре (особенности первичной документации и архивирования данных)
В большинстве случаев плацебо-контроль
Длительность исследований невелика (часы (дни) и 30 дней follow-up)
Особенности проведения исследований в области неотложной кардиологии (4)

Требования к исследовательском центру и особенности организации работы
Наличие отделение интенсивной терапии и специального оборудования.
На современном этапе, нередко, – возможность проведения ангиографии, экстренной ангиопластики и шунтирования
Возможность круглосуточной работы исследовательской команды (количество исследователей, допущенных к большинству процедур очень велико для обеспечения бесперебойной работы, один и тот же пациент ведется несколькими врачами, что требует соответствующей координации работы)
Особенности проведения исследований в области неотложной кардиологии (5)

Особенности проведения исследований в области неотложной кардиологии (6)
Прочее
часто RDF
в последние годы, как правило, электронный CRF
Отказ от наблюдения после перевода из БИТ
Отсроченные претензии пациентов

Основные направления клинических исследований в кардиологии (2)
Терапия хронических заболеваний
Артериальная гипертензия – более 50%
Хроническая сердечная недостаточность
Ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия)
Нарушения ритма (80% мерцательная аритмия)

Основные типы исследований в области хронических заболеваний сердца и сосудов
Симптоматическая терапия (снижение АД, антиангинальный эффект и т.д.)
Срок терапии небольшой (2 -24 недели)
Обычно II (IIIa) фаза
Для АГ плацебо-контролируемые исследования запрещены
Количество больных ограничено
Кратность визитов высокая
«нагруженность» протокола анализами и инструментальными обследованиями
Конкурентное включение

Прогностические исследования (с анализом т.н. конечных точек)
Большая длительность (2-8 лет)
трудность удержания пациентов
Трудности соблюдения комплайнса
Смена исследователей и мониторов (и даже мониторинговых компаний) на протяжении исследования
Огромные количества исследуемых препаратов (вопросы хранения)
Большое количество серьезных НЯ (они, как правило, и являются конечными точками)
Внушительный размер CRF (несколько томов)
Включение больных высокого риска НЯ (пожилой возраст, тяжелая патология, трудности в комплайнсе и соблюдении графика визитов)
Длительный период включения
Редкие визиты
Нередко локальная лаборатория
Несоответствие российских стандартов терапии общемировым
Основные типы исследований в области хронических заболеваний сердца и сосудов

Инструментальная диагностика в исследованиях кардиологического профиля
ЭКГ
Метрология
Проблема 2000 года
Выцветание бумаги
Факсовая передача
Суточные мониторы различных сигналов (Холтер, АД)
Требования по конкретным фирмам-производителям
Ультразвуковые методы
Отсутствие метрологии
Interobserver correlation
Видеомагнитофон и оптический диск
Качество изображения

Жесткие и «суррогатные» конченые точки при АГ
Жесткие
Общая смертность
СС смертность
ИМ, инсульты и др. СС осложнения
Промежуточные (суррогатные)
Гипертрофия левого желудочка
Поражение крупных сосудов (толщина комплекса интима-медиа, скорость распространения пульсовой волны)
Поражение резистивных сосудов
Инсулинорезистеность
Микроальбуминурия и функциональное состояние почек
Дисфункция эндотелия
Поражение мозга

«жесткие» против «суррогатных» точек в клинических исследованиях
В исследования по анализу «жестких» конечных точек включаются больные с высоким сердечно-сосудистым риском
Почему?
Длительность большинства исследований невелика и не может проследить прогноз молодых пациентов . Частота наступления «жестких» точек у молодых больных настолько мала, что не позволяет отслеживать ее в клинических исследованиях
Следствие:
Результаты большинства клинических исследований не могут быть экстраполированы на общую популяцию больных с АГ
Кроме этого
Не все идеологически «жесткие» точки являются «жесткими» для их регистрации (не всегда легко подвергаются объективной оценке) (деменция, дебют сахарного диабета)
Различный субанализ первичных и вторичных конечных точек приводит к противоречивым выводам и нередко дает повод к спекуляции

«Суррогатной» конечной точкой в клиническом исследовании следует считать лабораторный показатель или параметр объективного исследования, который используется как замена клинически значимой конечной точки и оценивает конкретные ощущения и параметры жизнедеятельности больного. При этом есть основания предполагать, что изменения, вызываемы в «суррогатной» точке под влиянием терапии, отразятся на частоте истинных конечных точек.
FDA,1995

Причины появления «суррогатных» точек

Требования к «суррогатной точке»
Простота выявления
Частота выше, чем у жестких
Наличие биологического смысла использования (теоретической или эпидемиологической связи с патофизиологией заболевания)
Наличие связи с реальными конечными точками
Параллелизм в обратном развитии с истинными конечными точками

Уровень артериального давления – типичный пример «суррогатной» конечной точки
Легко поддается мониторингу
Снижение АД бесспорно сопровождается снижением сердечно-сосудистого риска
Все группы антигипертензивных препаратов приводят к снижению уровня сердечно-сосудистого риска в сравнении с плацебо
Основная причина появления других конечных точек – поиск ответа на вопрос – имеет ли значение чем и как снижать артериальное давление?

«Суррогатные» против жестких конечных точек в лечении АГ
Связь используемых точек с сердечно-сосудистыми осложнениями чрезвычайно высока
Большинство из данных патологических состояний является общепризнанными независимыми факторами риска
НО
Продемонстрировать причинно-следственную связь между регрессом «суррогатных» точек и прогнозом значительно сложнее