Молекулярные биомаркеры при ЧМТ, их диагностическое и прогностическое значение

Эпидемиология
Согласно статистическим данным в настоящий момент в мире насчитывается около 57 миллионов пациентов, пострадавших от ЧМТ
Молодой возраст
Инвалидизация
Смертность
ВОЗ: «К 2020 году ЧМТ станет основной причины смертности и инвалидизации молодого населения»
До 45 лет
Ежегодные затраты на пациентов с ЧМТ в Европе – 33 миллиарда евро

Определение
Черепно-мозговая травма (ЧМТ) – это нарушение функционирования головного мозга (ГМ) или другие признаки патологии ГМ, возникающие вследствие воздействия внешней силы.

Патогенез
Нарушение регуляции мозгового кровотока и метаболизма.
Повышение проницаемости клеточных мембран
Анаэробный метаболизм/накопление лактата
Истощение запасов АТФ/нарушение работы ионного насоса
Деполяризация терминальных мембран
↑ аспартата/глутамата…
Активация NMDA- и AMPA-рецепторов

Патогенез

Методы диагностики ЧМТ
ЧМТ
fMRI
DTI
HDFT
PET
CT
Церебральный
микродиализ
Brain-on-Chiap
Technique
ЭЭГ-мониторинг
Изменение внутричерепного давления (ICP-monitoring)
Мониторинг церебральной оксигенации
Рутинная клиническая оценка и использованием ШКГ, шкалы FOUR, NRS 0-10, NRS-R

Каков он, идеальный биомаркер?

Чрезвычайно важно как можно скорее распознать наличие ЧМТ и незамедлительно начать лечение.
Промедление = худший исход
Time is Brain

Метод -- RT-PCR data (simplified technique планируется)
25-48 ч после травмы
Иссл. на пациентах и здоровых добровольцах
Первые 3 ч
гипотермия
Микро-РНК (miRNA)

Восстановление неврологических дефецитов через эпигенетические механизмы
Levenson J.M., Sweatt J.D. Epigenetic mechanisms in memory formation. // Nat. Rev. Neurosci. 2005. Vol. 6, № 2. P. 108–118.

МикроРНК-9 регулирует рост и ветвление аксонов
Dajas-Bailador F. et al. microRNA-9 regulates axon extension and branching by targeting Map1b in mouse cortical neurons // Nat. Neurosci. 2012. Vol. 15, № 5. P. 697–699.

Микро-РНК (miRNA)

Сывороточные аутоантитела как диагностические и прогностические маркеры
ГЭБ
Микроглия
нейроны
астроциты
перециты
Макрофаги
Дендритные клетки
B-лимфоциты
T-хелперы
АУТОАНТИТЕЛА

нейрон
Общая схема аутоагрессии

Сывороточные аутоантитела как диагностические и прогностические маркеры

Zhang, Z.; Zoltewicz, J.S.; Mondello, S.; Newsom, K.J.; Yang, Z.; Yang, B.; Kobeissy, F.; Guingab, J.; Glushakova, O.; Robicsek, S.; et al. W. Human traumatic brain injury induces autoantibody response against glial fibrillary acidic protein and its breakdown products
Сывороточные аутоантитела как диагностические и прогностические маркеры

Фактор роста эндотелия сосудов и ингибитор роста эндотелия сосудов
Соотношение VEGF/VEGI играет клиническую роль в прогнозе больных с ЧМТ. Значение показателя 2.366 на 7-й день после ЧМТ является предиктором наилучшего исхода.

Cleaved-Tau (C-Tau)
Расщепленный tau-белок
Микротубуло-ассоциированные tau-белки (MAP-Tau) – это белки, сосредоточенные в аксонах. (48 kDa to 67 kDa)
повреждение
Протеолитическое расщепление –
calpain-1 and caspase-3
Образуются полипептиды – расщепленные tau-белки
(7 kDa and 50 kDa)
При тяжелой ЧМТ в течение первых 24 ч уровень c-tau повышается ≈ в 40 тыс. раз

Cleaved-Tau (C-Tau)
Расщепленный tau-белок

Microtubule-Associated Protein 2 (MAP2)
Микротубулярный кислый протеин
MAP-2 может рассматриваться как дендрит-специфический белок и может указывать на повреждение дендритов.

S-100B
S-100 B – кальций-связывающий белок с низкой молекулярной массой
(10-12 кДа)
Обнаруживается в цитоплазме астроцитов и Шванновских клеток.
Может обнаруживаться в цитоплазме адипоцитов, хондроцитов, меланоцитов.
Не подходит для пациентов с политравмой

S-100B

Потенциальный биомаркеры

Церебральный микродиализ

Церебральный микродиализ

Потенциальный биомаркеры

МРС
Cho – метаболический маркер мембранного синтеза и разрушения
Cr – маркер аэробного матаболического пути
NAA – маркер нейрональной плотности
La – маркер анаэробного гликолиза

Brain-on-chip технологии
Brain-on-a-chip microsystem for investigating traumatic brain injury: Axon diameter and mitochondrial membrane changes play a significant role in axonal response to strain injuries
Jean-Pierre Dollé1, Barclay Morrison III2, Rene S. Schloss1 & Martin L. Yarmush

Выводы:
Определение и анализ «панели биомаркеров» представляет врачам и исследователям уникальную возможность при помощи анализа крови за относительно короткий промежуток времени, определить тяжесть и механизм повреждения, уточнить показания к дополнительным методам обследования, выявить прогрессирование патологического процесса и возможные осложнения, оценить эффективность лечения, прогнозировать исходы ЧМТ.

- Помилуйте, сеньор, - возразил Санчо, - то, что там виднеется, вовсе
не великаны, а ветряные мельницы; то же, что вы принимаете за их руки, - это
крылья: они кружатся от ветра и приводят в движение мельничные жернова.
Мигель де Сервантес Сааведра. «Хитроумный идальго Дон Кихот Ламанчский»
Выводы: