Особенности доклинических исследований дженериковых препаратов в соответствии с ГОСТ Р53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной

Количество исследований сравнительной токсичности дженериков в объеме токсикологических исследований
За 2007 – 2011 гг. в ЗАО «Санкт-Петербургский институт фармации» было проведено 52 исследования препаратов-дженериков, что составило 47% от общего количества токсикологических исследований
Токсикологические исследования дженериков
Другие токсикологические исследования

За 2007-2011 гг. были исследованы препараты-дженерики фирм-производителей:
Отечественные производители
Зарубежные производители
14 фирм-производителей препаратов дженериков стали нашими партнерами в плане изучения сравнительной токсичности воспроизводимых препаратов

Воспроизведенные лекарственные препараты (дженерики) являются эквивалентами оригинальных лекарственных средств в том, что касается лекарственной формы, эффективности, способа применения, качества, характера действия и назначения. Эти препараты не должны отличаться от прототипов по эффективности и безопасности.
Целью доклинических исследований дженериков является оценка ЭКВИТОКСИЧНОСТИ тестируемого препарата его прототипу.

Варианты заключений по результатам изучения сравнительной токсичности дженерика:
1) Дженерик эквитоксичен оригинальному препарату (идеальный вариант)
2) Дженерик более токсичен (нежелательный вариант)
3) Дженерик менее токсичен (нежелательный вариант)

Показатели неэквитоксичности:
ЛД50
Скорость развития интоксикации, выраженность токсических эффектов
Видовая специфичность токсического действия
Половая специфичность токсического действия
Возрастная специфичность токсического действия

Пример 1. Изучение сравнительной острой токсичности противоопухолевого препарата А в сравнении с препаратом В
Летальные эффекты (пало/всего) препаратов при в/в введении крысам
ЛД50 (по действ. в-ву) для крыс при в/в введении препаратов

Пример 2. Изучение сравнительной острой токсичности ненаркотического анальгетика А в сравнении с препаратом В
Летальные эффекты (пало/всего) препаратов при накожном нанесении крысам
ЛД50 для крыс при накожном введении препаратов

Пример 3. Изучение сравнительной хронической токсичности нейролептика А в сравнении с препаратом В.
Смертность животных при введении препаратов в максимальной тестируемой дозе.

Пример 4. Изучение сравнительной хронической токсичности гипохолестеринемического средства (статина) А с препаратом сравнения В
После 30-дневного введения препараты одинаково нетоксичны.
После 90-дневного введения:
Тестируемый препарат
20-% летальность
Повышение активности трансаминаз НЕ зафиксировано
Эритропения
Отрицательная динамика массы тела с 61-го дня эксперимента
Препарат сравнения
20-% летальность
Повышение активности трансаминаз более, чем в 2 раза
Анемия
Отрицательная динамика массы тела с 46-го дня эксперимента

Пример 5. Изучение сравнительной субхронической токсичности препаратов аскорбиновой кислоты в разных лек.формах.
Влияние препаратов на некоторые биохимические показатели крови
Влияние препаратов на выделительную функцию почек
Осадок мочи после введения препаратов в дозе 20ТД: 1-тестир.пр-т, 2 – пр-т сравнения
1
2
* - статистически значимая разница по сравнению с контрольной группой при p<0,05

Пример 5. Продолжение.
Почки крысы контрольной группы
Почки крысы, получавшей тестируемый препарат в дозе 10ТД
Почки крысы, получавшей препарат сравнения в дозе 10ТД
Почки крысы, получавшей тестируемый препарат в дозе 20ТД

Пример 6. Изучение острой токсичности противовирусного препарата-дженерика В.
Летальные эффекты (пало/всего) препарата при в/ж введении крысам
Согласно литературным данным ЛД50 для крыс при внутрижелудочном введении оригинального препарата А > 4000 мг/кг.
Летальные эффекты (пало/всего) препарата при в/ж введении мышам
ЛД50 самцы = 2250,0±303,4 мг/кг ЛД50 самки = 2249,5±237,2 мг/кг

Пример 7. Изучение хронической токсичности противовирусного препарата С.
Токсические эффекты, зарегистрированные у самцов при введении в максимальной дозе:
40%-ная летальность;
Токсический гепатит умеренной активности;
Умеренный периваскулярный и перицеллюлярный отек мозга и/или негативная неврологическая симптоматика;
Кахексия
Токсические эффекты, зарегистрированные у самок при введении в максимальной дозе:
!!! Токсические эффекты и летальность животных не зарегистрирована.

Пример 8. Изучение субхронической токсичности ноотропного препарата А в сравнении с препаратом В.
Летальность животных, получавших максимальную тестируемую дозу 2ВТД (%) при изучении сравнительной субхронической токсичности

Пример 9. Изучение сравнительной субхронической токсичности противопростудного препарата А.
Летальность половозрелых и неполовозрелых животных при 30-ти-дневном введении тестируемого препарата (для детей) и препаратов сравнения.

Решение проблемы неэквитоксичности.
Поиск среди субстанций, предлагаемых разными производителями, эквитоксичной оригинальному препарату.
Поиск осуществляется в форме пилотного исследования с использованием минимального количества животных по одному или нескольким наиболее значимым параметрам токсичности (н-р: ЛД50, клинические, биохимические, физиологические, патоморфологические показатели в подостром эксперименте).

Лаборатория для проведения токсикологических исследований

Боксы для содержания экспериментальных животных

Метаболические клетки

Лаборатория для проведения физиологических исследований

Регистрация физиологических показателей

Система измерения артериального давления у крыс. Производитель ADInstruments Pty Ltd, Австралия. Используется для неинвазивной регистрации систолического и диастолического давления у крыс. Позволяет определить гипо- и гипертензивные эффекты препаратов

Компьютерный электрокардиограф для ветеринарии «Поли-спектр-8В». Производитель: ООО «Нейрософт», Россия. Используется для оценки автоматизма, проводимости и сократимости миокарда при исследовании эффективности кардиотропных препаратов

Биохимическая лаборатория

Биохимический аналитический анализатор А25 (Испания).

Ветеринарный гематологический анализатор ABACUS junior vet SW: 130413. Производитель – Diatron, Австрия. Прибор является полностью автоматическим ветеринарным гематологическим анализатором для подсчета клеток крови (методом Культера) и для измерения гемоглобина фотометрическим методом

Гистологическая лаборатория

Микроскоп Axio Scope A1, производство Zeiss, подключенный к компьютеру с установленной программой AxioVision 4.8