Антибактериальная терапия

Частота нозокомиальных инфекций (Европа)
В разных странах колеблется от 7 до 32%
У больных на ИВЛ возрастает до 48-79%

Ведущие возбудители тяжелых инфекций
ИДП Кровь ИМВП Хир.И
S. aureus 17 11 3 13
Staph. spp. 2 40 2 14
Enterococcus spp. 2 10 14 15
P. aeruginosa 16 3 11 10
Enterobacteriaceae 22 10 30 20
Candida spp. 4 5 15 5
Другие 37 20 25 24

%
Частота нозокомиальных инфекций в ОРИТ различного профиля (Россия)

Факторы повышения риска нозокомиальных инфекций в ОРИТ
Увеличение популяции пациентов пожилого и старческого возраста
Увеличение выживаемости пациентов за счет совершенствования медицины критических состояний
Увеличение популяции пациентов:
Со сниженным иммунным статусом
Получавших ранее АБТ
Имеющих имплантированные медицинские устройства

Kreger BE et al. Am J Med 1980;68:332-43.
Meehan TP et al. JAMA 1997;278:2080-4.
Opal SM et al. Crit Care Med 1997;25:1115-24.
Pittet D et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:684-93.
Simon D et al. Crit Care Clin 2000;16:215-31.
Адекватные антибиотики
снижают летальность на
10%-15%; летальность
остается 28%-50%
Тяжелый сепсис
Септический шок, смерть
Антибиотики при сепсисе
Инфекция
ССВР, сепсис

Ингибиторы синтеза клеточной стенки
Бета-лактамы:
Пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы
Быстрый бактерицидный эффект
МБК = 4-5 МПК
Эффект зависит от времени превышения МПК, а не Cmax

Пенициллины
Бензилпенициллин
S.pneumoniae (менингит)
S.viridans -R! (эндокардит)
Ампициллин
S.pneumoniae (внебольничная пневмония)
Enterococcus faecalis
Инфекционный эндокардит – нативный клапан
Оксациллин
S.aureus (чувствительные к оксациллину)
Ампиокс
Нерациональный препарат – дозы ампициллина и оксациллина в 4 и 8 раз ниже терапевтических

Больничный формуляр антибиотиков: пенициллины
Широкое использование
Ампициллин
Амоксициллин/клавуланат
Оксациллин
1 ингибитор-защищенный бета-лактам
ТИК/КК или ПИП/ТАЗ или ЦЕФ/СБ
Ограниченное использование
Бензилпенициллин

Антимикробная активность цефалоспоринов
I поколение
цефазолин
II поколение
цефуроксим ограниченный спектр
цефамандол преим. Грам(+)
III поколение
цефотаксим, цефтриаксон, широкий спектр цефтазидим, цефоперазон-сульбактам Грам(-) и Грам(+)
IV поколение
цефепим

Цефалоспорины III поколения
Цефотаксим
Цефтриаксон
Активность против
пневмококков и Грам(-)
Различные госпитальные и
внебольничные инфекции в
отделениях общего профиля*
* При риске анаэробов + метронидазол
Цефтазидим
Цефоперазон-сульбактам
Активность против
P.aeruginosa и Грам(-)
Псевдомонадные инфекции
Инфекции в ОРИТ*

Клиническое применение цефалоспоринов
I поколение – ограничено
Стафилококковые инфекции
Альтернатива оксациллину
Цефазолин – предоперационная профилактика
II поколение – более широкое (цефуроксим)
Стафилококковые инфекции
Альтернатива оксациллину
Внебольничные инфекции дыхательных путей
Равны по эффективности амоксициллин/клавуланату
Предоперационная профилактика

Больничный формуляр антибиотиков - цефалоспорины
4 препарата
1 цефалоспорин I или II поколения:
цефазолин или цефуроксим (преим. профилактика)
2 цефалоспорина III поколения (лечение)
Цефотаксим или Цефтазидим или
Цефтриаксон цефоперазон-сульбактам
1 цефалоспорин IV поколения – цефепим

Карбапенемы:
Имипенем, меропенем, дорипенем
Наиболее широкий спектр среди всех антибиотиков
Сохраняют активность в отношении микробов, резистентных к защищенным пенициллинам, цефалоспоринам III-IV, фторхинолонам
За 15 лет применения не отмечено существенного увеличения устойчивости (кроме P.aeruginosa)

Различия между карбапенемами
Имипенем
Более высокая активность против энтерококков и MSSA
Различия клинически не значимы
Меропенем
Более высокая активность против Грам(-) бактерий
Клинически значимые различия в отношении P.aeruginosa

Больничный формуляр антибиотиков - карбапенемы
Имипенем
Госпитальные инфекции
1 г х 4 р
Меропенем
Госпитальные инфекции
0,5 г х 3 р
Особые показания:
Менингит
2 г х 3 р
P.aeruginosa
1 г х 3 р

Фторхинолоны
Спектр активности: Грам(-) > Грам(+)
Активность: ципро > офло = пефло = левофлоксацин
Резистентность: в последние годы
Ципрофлоксацин
Реанимация и интенсивная терапия
P.aeruginosa (r-R!)
Офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин
Отделения общего профиля

Аминогликозиды
Резистентность Грам(-) бактерий к аминогликозидам крайне высока
Наблюдающийся рост устойчивости госпитальных штаммов в нашей стране к амикацину связан с широким использованием генериков амикацина
Применение аминогликозидов: резко ограничено
Не монотерапия!
Гентамицин – отделения общего профиля
Амикацин – как дополнение к комплексной АБТ в ОРИТ

Гликопептиды
Ванкомицин – лечение инфекций, вызванных MRSA
1 г х 2 р/сут внутривенно (медленная инфузия ≈ 30 мин)
Линезолид (зивокс)
600 мг х 2 р/сут внутривенно

Основные вопросы антибактериальной терапии
Проблема резистентности госпитальной флоры к антибиотикам
Выбор антибиотиков
Выбор оптимального режима антибактериальной терапии тяжелых инфекций

Резистентность в стационаре:
наиболее характерные проблемы
MRSA
Klebsiella spp. и E.coli –
Устойчивость к цефалоспоринам III-IV поколения
P.aeruginosa – поли- и панрезистентные штаммы

Проблемы резистентности грамположительных бактерий в стационаре
Стафилококки
Устойчивость к метициллину (оксациллину)
Энтерококки
Устойчивость к ампициллину и гентамицину

Резистентные стафилококки - MRSA
Methicillin = оксациллин
Resistant
Staphylococcus
Aureus
Частота в ОРИТ 20-50% и выше
Механизм устойчивости – модификация мишени для антибиотика – пенициллинсвязывающего белка
MRSA устойчивы ко всем бета-лактамам
Ассоциированная устойчивость к
Аминогликозидам
Фторхинолонам
Линкозамидам

Клиническая интерпретация резистентности к оксациллину
Результат бактериологического исследования
Микроорганизм: Staphylococcus aureus
Оксациллин R
Цефазолин R
Цефтриаксон R
Имипенем S
Гентамицин R
Линкомицин S
Ванкомицин S
R
R

Клиническая интерпретация MRSA
Метициллинрезистентные стафилококки устойчивы ко всем бета-лактамам
Защищенные пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы клинически не эффективны
Ассоциированная устойчивость к аминогликозидам, макролидам, линкозамидам

Режимы терапии стафилококковых инфекций
S.aureus – MS Staphylococci–MR
Оксациллин Ванкомицин
АМО/КК Линезолид
Цефазолин
Цефуроксим
Линкозамиды

Проблемы резистентности грамотрицательных бактерий в стационаре
Энтеробактерии (Enterobacteriaceae)
Бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС)
Гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз (АМР-С)
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baum.

Частота устойчивых штаммов грамотрицательных бактерий в Европе
Enterobacteriaceae
Страна % БЛРС %АмрС
Россия 47 28
Польша 39 30
Турция 40 19
Чехия 6 43
Италия 9 29
Великобритания 7 19
Германия 5 5
[Chadwick P. 11th ECCVID, 2001]

Бета-лактамазы расширенного спектра
Клинически не эффективны цефалоспорины I-IV поколений и аминогликозиды, высокий уровень ассоциированной устойчивости к фторхинолонам
Наиболее надежны карбапенемы

Бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС)
Klebsiella spp., E.coli
Косвенные признаки продукции БЛРС
Устойчивость in vitro хотя бы к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения – цефотаксиму, цефтриаксону или цефтазидиму
Клиническая неэффективность цефалоспоринов III-IV поколения

Механизмы резистентности
грамотрицательных патогенов
Сниженная проницаемость
Увеличенное выделение
β-лактамазы
Изменения в целевых белках
Цитоплазма
Внешняя
мембрана
Внутренняя
мембрана
Изменения
Мембраны

Продукция бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) – один из основных механизмов резистентности
Продукция БЛРС увеличивает MПК для цефалоспоринов III-IV поколений
Гены, кодирующие БЛРС, также ответственны за резистентность к аминогликозидам и триметоприму
18–56% БЛРС-продуцирующих Klebsiella spp. являются резистентными к фторхинолонам
Paterson et al. Clin Infect Dis 2000;30:473–478
Lautenbach et al. Clin Infect Dis 2001;33:1288–1294
Babini & Livermore. J Antimicrob Chemother 2000;45:183–189

Процент госпитальных штаммов Acinetobacter baum., чувствительных к антибиотикам в ОРИТ РФ (исследование РЕЗОРТ, 31 ЛПУ)
(Клин. микробиол. антимокроб. химиотер., 2006; 8; 3; с.243-259)

Процент госпитальных штаммов Pseudomonas aer., чувствительных к антибиотикам в ОРИТ РФ (исследование РЕЗОРТ, 31 ЛПУ)
(Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 2006; 8; 3; с.243-259)

Диапазон колебаний МПК (г/л) госпитальных штаммов Pseudomonas aer.
(Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 2006; 8; 3; с.243-259)

Частота выявления госпитальных штаммов энтеробактерий, продуцентов БЛРС в ОРИТ России (2003)
Карбапенемы характеризуются наиболее высокой активностью в отношении продуцентов БЛРС
(Эйдельштейн М.В. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 2005; 7; 4; с.323-336)

Фторхинолон-резистентная
Pseudomonas aeruginosa
NNIS data, 2002
0
5
10
20
30
25
15
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
00
Резистентность (%)
ОРИТ
Вне ОРИТ

Резистентность Klebsiella pneumoniae к цефалоспоринам III-го поколения
NNIS data
0
4
6
10
14
2
ОРИТ
Вне ОРИТ
12
8
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
00
год
Резистентность (%)

Как часто АБТ является неадекватной?
Kollef et al. Chest 1999;115:462–474
Неадекватная АБТ (%)
0
30
50
10
внебольничная
инфекция
20
40
госпитальная
инфекция
Госпитальная инфекция
на фоне
предшествовавшей АБТ
17
34
45

Что понимают под неадекватной АБТ?
Назначенный антибиотик не перекрывает спектр патогенной флоры
Патогенный микроорганизм резистентен к данному антибиотику
Создаваемая в плазме концентрация антибиотика не соответствует МПК для данного микроорганизма
Интервал между инъекциями, когда концентрация антибиотика > МПК, неадекватен для данного микроорганизма

Что является причиной неадекватной АБТ?
Kollef et al. Chest 1999;115:462–474
Грам (-) бактерии резистентные к цефалоспоринам 41
Грам (-) бактерии резистентные
к другим антибиотикам 11
Meтициллин-резистентный S.aureus (MRSA) 15
Candida spp. 13
Другие 20
Патогенные микроорганизмы
Неадекватная АБТ (%)

Почему прогрессивно снижается эффективность цефалоспоринов?
Чаще всего возбудителями нозокомиальной пневмонии в ОРИТ являются:
Pseudomonas aeruginosa
S. aureus
Enterobacter spp.
Klebsiella spp.
Acinetobacter spp.
Richards. Crit Care Med 1999;27:887–892

Частота продукции БЛРС в стационарах Москвы (1999 г)
(по данным мультицентрового исследования «Micromax»)
Klebsiella spp - 0-93
E.coli - 8-48%
Эмпирический выбор антибиотика, к которому резистентна Klebsiella pneumonia, сопровождался 75% летальностью

Согласно данным международного мультицентрового исследования MYSTIC:
Россия занимает одно из первых мест в Европе по распространенности штаммов-продуцентов β-лактамаз расширенного спектра, которые встречаются в 2-3 раза чаще, чем в Европе
Подобная тенденция особенно усилилась в 1997-1999 гг.
В бактериальной флоре ОРИТ преобладают P.aeruginosa, Acinetobacter spp, Enterobacter cloacae.

Alvarez-Lerma et al. Intensive Care Med 1996;22:387–394
Адекватная АБТ снижает летальность и количество осложнений у пациентов с нозокомиальной пневмонией
адекватная
АБТ
(n=284)
Летальность
N осложн. на 1-го пац.
Шок
ЖКТ кровотечения
Дых. недостаточность
ПОН
неадекватная
АБТ
(n=146)
p
16.2%
1.73 ± 1.82
17.1%
10.7%
24.9%
12.5%
24.7%
2.25 ± 1.98
28.8%
21.2%
32.2%
21.2%
0.04
<0.001
<0.005
0.003
NS
NS

Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196–200
летальность (%)
0
30
40
10
20
Адекватная
стартовая АБТ
Неадекватная
стартовая АБТ
Неадекватная стартовая
АБТ увеличила летальность на 21.4%
p<0.05
Адекватная АБТ снижает летальность у пациентов с НПИВЛ

Iregui et al. Chest 2002;122:262–268
летальность (%)
Ранняя адекватная АБТ снижает летальность у пациентов с НПИВЛ

Проведен ретроспективный анализ лечения 707 пациентов с септицемией
Оценивали влияние адекватной АБТ на летальность пациентов с септицемией в зависимости от того, была ли она начата:
Как эмпирическая терапия
После получения гемокультуры
После получения данных о чувствительности выделенного патогена
Weinstein et al. Clin Infect Dis 1997;24:584–602
Ранняя адекватная АБТ уменьшает летальность пациентов с септицемией

летальность (%)
0
25
35
5
15
Ранняя
эмпирическая АБТ
Неадекватная АБТ
20
30
10
Weinstein et al. Clin Infect Dis 1997;24:584–602
ОРС = 1.0
ОРС = 2.46
ОРС = 3.18
ОРС= относительный риск смерти
65/620
8/31
3/9
Адекватная АБТ
после определения
чувствительности
Ранняя адекватная АБТ уменьшает летальность пациентов с септицемией

Резюме
Адекватная стартовая эмпирическая АБТ улучшает результаты лечения пациентов, в частности:
Снижает летальность
Снижает количество осложнений
Уменьшает срок пребывания в клинике

Cпособы оптимизации назначения антибиотиков
в ОРИТ

Tрадиционный подход к лечению нозокомиальной инфекции в ОРИТ
Начать АБТ с «простых» антибиотиков
Мощные антибиотики широкого спектра оставить в качестве резерва для
пациентов, состояние которых прогрессивно ухудшается
пациентов, у которых высеяны резистентные микроорганизмы

Антибактериальная терапия в ОРИТ имеет эмпирический характер

Распределение патогенной флоры во 2 РАО ГКБ №67 (%) мокрота

Эмпирический выбор антибиотика (локализация очага)

Максимальная эмпирическая терапия
Не подразумевает во всех случаях назначение карбапенемов или ванкомицина
Максимальный режим терапии определяется локализацией и тяжестью инфекции
Менингит: бензилпенициллин
Эндокардит: ампициллин
Пневмония внебольничная:
Не тяжелая: защищенные пенициллины, фторхинолоны
Тяжелая: цефотаксим
Панкреонекроз: карбапенем

Эмпирическая антибактериальная терапия перитонита
«Достаточность» спектра действия антибиотика
Внебольничный
E.coli + анаэробы
Послеоперационный
Enterobacteriaceae (r-R!) + анаэробы
Предшествующие антибиотики широкого спектра
Enterobacteriaceae (R!) + P.aeruginosa + анаэробы

Эмпирическая терапии перитонита
Внебольничный
(эндогенная флора)
Цефалоспорин III + метронидазол
Послеоперационный
(госпитальная флора)
Цефоперазон-сульбактам + метронидазол + амикацин
Предшествующие антибиотики или риск P.aeruginosa
Цефоперазон-сульбактам + метронидазол + амикацин
Карбапенем (меропенем, дорипенем)

Максимальный принцип
эмпирической терапии
Жизненно необходим в случае:
Пневмонии на ИВЛ
Сепсиса с ПОН, шок
Инфицированного панкреонекроза
Тяжелой внебольничной пневмонии
Риска мультирезистентных возбудителей
Нейтропении
Наиболее надежные режимы терапии тяжелой госпитальной инфекции:
Меропенем, дорипенем
Цефоперазон-сульбактам + амикацин +/- метронидазол
2-й этап: + ванкомицин
Риск грибов: + флуконазол

Бактерицидный эффект антибиотиков может зависеть от времени экспозиции или от концентрации
Результат применения антибиотиков также зависит от наличия воздействия на микрорганизм после снижения плазменного уровня ниже МПК (постантибиотический эффект)
Длительное использование субоптимальных концентраций ведет к формированию резистентности
Важную роль играет способность к проникновению в те или иные ткани
Фармакокинетические условия эффективности антибиотиков

Фармакодинамические параметры
(эффективность in vivo)
0
Концентрация
часы
ППК = площадь под кривой концентрация-время
Cmax = Maксимальная концентрация в плазме

Возможности увеличения T>MПК
Увеличение дозы
Увеличение частоты введения
Увеличение длительности инфузии

1 раз в день
3 раза в день
Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–655
Однократная и трехкратная схема назначения аминогликозидов
Концентрация (мг/л)
0
8
14
4
6
10
12
часы
0
12
24
20
4
8
16
2
МПК

S. aureus
MПК
Фармакодинамика цефтазидима при введении 1 гр и 2 гр три раза в день
0.1
10
100
1000
1
Концентрация (мг/мл)
0
12
24
20
4
8
16
часы

β-лактамы: оптимальная экспозиция
Оптимальный уровень плазменной концентрации варьирует между различными антибиотиками класса β-лактамов: в частности, период между введениями (Т), когда концентрация >MПК составляет:
60–70% для пенициллинов
50% для цефалоспоринов
40–50% для карбапенемов
Craig. Advanced Studies in Medicine 2002;2:126–134

Kuti et al. Am J Health Syst Pharm 2002;59:2209–2215
Meропенем 0,5 гр три раза в день:
Концентрация (мг/мл)
0
0.1
1
10
100
4
8
6
2
Часы
MПК = 2 мкг/мл; 60% T>MПК
MПК = 4 мкг/мл; 46% T>MПК

После в\в болюсного введения 0,5 г меропенема его концентрация в крови через 4 часа составляет 2 мкг\мл, что выше МПК для всех грам (-) микроорганизмов, за исключением P.aeruginosa и B.cepacia
Это позволяет в значительном количестве случаев назначать меропенем в суточной дозе 1,5 г

Dandekar. ICAAC 2002 [Abstr. A-1386]
Meропенем 500 мг: инфузия в течение 30 минут и 3 часов
концентрация (мкг/мл)
0
0.1
1
10
100
4
8
6
2
MПК (2 мкг/мл)
часы
0.5 часа
3 часа

Длительная инфузия карбапенемов позволяет:
Увеличить период T>MПК для препаратов с коротким пeриодом полувыведения
Достичь максимального эффекта при одновременном снижении дозы
За счет снижения дозы уменьшить стоимость лечения и вероятность возникновения побочных эффектов

Карбапенемы обладают наибольшей активностью в отношении:
P.aeruginosa, Acinetobacter spp., а также энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра, которые разрушают цефалоспорины III-го и IV-го поколения.

При ряде инфекций (эндокардит, остеомиелит, менингит, абсцессы) наблюдается высокий инокулюм, когда число колоний микроорганизмов достигает 10⁷-10⁹ на 1 г ткани или 1 мл биологической жидкости
МПК и чувствительность продуцентов бета-лактамаз к меропенему при этом практически не изменяется
МПК цефалоспоринов III-го поколения и цефепима возрастают в десятки раз, т.е. чувствительность к ним микроорганизмов приближается к нулю

Карбапенемы и профилактика системного воспалительного ответа
Лизис бактерий под действием ряда антибиотиков (цефтазидим, цефтриаксон, цефепим, ципрофлоксацин) сопровождается увеличением концентрации эндотоксинов в плазме от 2 до 100 раз, что создает опасность развития септического шока
Максимальное увеличение концентрации эндотоксинов наблюдается спустя 2-6 часов после гибели микроорганизмов
Лизис бактерий под действием карбапенемов сопровождается минимальным выбросом эндотоксинов

Определение критериев продолжительности антибактериальной терапии

Динамика показателей
-1
0
1
3
5
7
0
3
6
9
15
9
10
11
13
15
17
0
10
12
14
16
2
4
6
12
14
16
12
2
4
6
8
Dennesen et al. Am J Crit Care Med 2001;163:1371–1375
Средний log КОЕ/мл
Лейкоцитоз крови х 103/мкл
Сутки АБТ
Сутки АБТ

Динамика показателей
PaO2:FiO2 (KPa)
20
30
40
50
0
10
12
14
16
25
35
45
2
4
6
8
37
38
40
0
10
12
14
16
39
2
4
6
8
Dennesen et al. Am J Crit Care Med 2001;163:1371–1375
Максимальная
температура (оС)
Соотношение
Сутки АБТ
Сутки АБТ

Оптимальная длительность антибактериальной терапии при тяжелой госпитальной инфекции?
7 – 14 дней
(Европейские рекомендации, 2004 год)

ВСЕ ЛИ
КАРБАПЕНЕМЫ
ОДИНАКОВО
ЭФФЕКТИВНЫ?

Резистентность P.aeruginosa к имипенему
Имипенем в России начал использоваться раньше, чем меропенем, что, возможно, объясняет большую частоту встречаемости резистентных к нему штаммов P.aeruginosa
Одним из важных механизмов резистентности является утрата микроорганизмом поринового белка OprD, специфичного для имипенема, в то время как транспорт меропенема может осуществляться и через другие порины
44% резистентных к имипенему штаммов сохраняют чувствительность к меропенему

Меропенем является препаратом I-го ряда эмпирической терапии при:
Инфекции у больных, находящихся в критическом состоянии (APACHE>15)
Поздней (>5 суток) ВАП
Инфицированном панкреонекрозе
Гнойном менингите
Инфекции у больных с нейтропенией
Гнойных процессах в легких на фоне иммунодефицита

Возможные режимы стартовой эмпирической антибактериальной терапии

Профилактика хирургической инфекции .
«Чистые» операции
«Условно чистые» операции
«Загрязненные» операции
«Грязные» операции

Профилактика хирургической инфекции .

Профилактика хирургической инфекции .

Основные принципы антибиотикопрофилактики
Введение одной дозы препарата в/в за 30 минут до разреза кожи
Повторное введение во время операции, если ее длительность превышает период полувыведения препарата
Расширенный вариант профилактики – повторное введение одной дозы через 8 и 16 часов после операции
Максимальная длительность профилактики – 24 часа

Основные препараты для антибиотикопрофилактики

Из чего складывается стоимость антибактериальной терапии?
Курсовая стоимость Предполагае-
антибиотика мая стоимость Стоимость введения
Стоимость контроля Реальная
Стоимость дополнит. лечения стоимость
при неэффективности
Селекция резистентности

Что дороже?
Ампиокс + гентамицин = неэффективно
Левофлоксацин = неэффективно
Цефотаксим +метронидазол = неэффективно
Цефепим + амикацин = неэффективно
Меропенем = хороший клинический эффект
карбапенем + ванкомицин =
хороший клинический эффект
Мы назначили:
Мы назначили:
СУММА……?
СУММА……?

Пути снижения затрат на антибактериальную терапию тяжелых инфекций
Отказ от необоснованного назначения АБТ (в т.ч. длительной профилактики)
Ограничение длительности АБТ
Монотерапия
Ограничение распространения инфекции