Безопасная антибиотикотерапия: возможно ли это?

ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ БЕЗОПАСНОСТЬ ЛС ПРОБЛЕМОЙ?
НЛР в США занимают 4-6 место в структуре летальности среди госпитализированных пациентов
Процент числа госпитализаций, связанных с побочным действием ЛС и/или НЛР в стационарах в разных странах колеблется от 10 до 35%
Lesar T.S. et al. JAMA 1997; 277: 312-317
Schoenemann J. et al. Dtsch. Med. Wochenschr., 1998, 123 (15), 448-452

Затраты, связанные с развитием НПР (Овчинникова Е.А., 2007)
Classen D.C. et al. JAMA, 1997
Затраты на
лечение
одной
побочной
Реакции
Удлинение
времени
пребывания
больного с
побочной
реакцией
в стационаре
В среднем развитие
нежелательной
реакции
приводило:
к увеличению
стоимости лечения
на 2262$
к удлинению
госпитализации
на 1,91 суток
$
$
$
$

Финансовые затраты, связанные с НПР
в США – от 30 до 130 миллиардов $ ежегодно
Johnson JA, Bootman JL. Arch Intern Med 1995;155:1949-56
в Швейцарии - 70-100 млн. швейцарских франков ежегодно
Fattinger K. et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 2000
составляют 5,5-17% от общих затрат на здравоохранение
Moore N.D. et al. Pharmacoepidemiology
and Drug Safety, 1995
в России эти затраты могут составлять от 0,58 до 1,8 млрд. $
Овчинникова Е.А., 2007

ЛС, наиболее часто вызывающие НПР
Препараты из группы «Нервная система» - 23%
Препараты из группы «Сердечно-сосудистая система» - 19%
Препараты из группы «Системные противомикробные средства» - 17%
Препараты из группы «Пищеварительный тракт и обмен веществ» - 11%
С.К. Зырянов, Ю.Б. Белоусов, 2007

20
19
0
10
17
11
Эффектив-
ность
НАИБОЛЕЕ ЗНАЧИМЫЕ ФАКТОРЫ ПРИ ВЫБОРЕ АМП ДЛЯ ВРАЧЕЙ
12
Кратность приема
Переносимость
Прием внутрь
Национальные
рекомендации
Короткий курс
11
23
13
34
32
%
Барнаул (n=25)
Казань (n=27)
Низкая стоимость
0
3
Смоленск (n=19)
Челябинск (n=23)
31
34
18
13
4
15
11
19
9
10
12
0
7
4
Данные НИИ АХ, Смоленск, 2008 г.

23
18
0
9
10
14
Эффектив-
ность
НАИБОЛЕЕ ЗНАЧИМЫЕ ФАКТОРЫ ПРИ ВЫБОРЕ АМП ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ
18
Прием внутрь
Переносимость
Низкая стоимость
Доступность
Опыт приема
21
24
21
36
30
%
Барнаул (n=215)
Казань (n=204)
Смоленск (n=136)
Челябинск (n=315)
31
31
18
27
3
13
15
6
13
11
5
2
Данные НИИ АХ, Смоленск, 2008 г.

КЛЮЧЕВЫЕ ГРУППЫ АМП В АМБУЛАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ

Жизнеугрожающие аритмии
>60% отзывов ЛС с фармацевтического рынка за последние 16 лет обусловлены влиянием на длительность интервала QT
ICH Topic S 7 B – The Nonclinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization QT Interval Prolongation by Human Pharmaceuticals. London: EMEA; 2005.
ICH Topic E 14 – The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs. London: EMEA; 2005.
9 АБП отнесены к группе E: 6 ФХ и 3 макролида (14- и 15-членные)
Emanuel Raschi et al. Br J Clin Pharmacol. 2009 January; 67(1): 88–98

В базе публикаций PubMed с 1965 по 2008 гг было найдено 25 описаний случае развития пируэтной тахикардии, индуцированной лекарствами у лиц старше 80 лет
Пируэтная тахикардия «torsades de pointes», индуцированная лекарствами
Paran YParan Y, Mashav NParan Y, Mashav N, Henis OParan Y, Mashav N, Henis O, Swartzon MParan Y, Mashav N, Henis O, Swartzon M, Arbel YParan Y, Mashav N, Henis O, Swartzon M, Arbel Y, Justo D.
Drug-induced torsades de pointes in patients aged 80 years or more. Anadolu Kardiyol Derg. 2008 Aug;8(4):260-5.

Из 25 случаев пируэтной тахикардии, в 10 случая она была вызвана антибактериальными препаратами: 6 случаев- макролиды, 4 случая- фторхинолоны
Пируэтная тахикардия «torsades de pointes», индуцированная лекарствами
Paran YParan Y, Mashav NParan Y, Mashav N, Henis OParan Y, Mashav N, Henis O, Swartzon MParan Y, Mashav N, Henis O, Swartzon M, Arbel YParan Y, Mashav N, Henis O, Swartzon M, Arbel Y, Justo D.
Drug-induced torsades de pointes in patients aged 80 years or more. Anadolu Kardiyol Derg. 2008 Aug;8(4):260-5.

Безопасность:
сравнение антибиотиков разных групп
Кардиотоксичность (удлинение интервала QT)
спарфлоксацин >кларитромицин> рокситромицин> моксифлоксацин>эритромицин>джозамицин>
гемифлоксацин>левофлоксацин
Drug Safety, 2009, Том 32, №5:359-378
Drug Safety, 2009, Том 32, №5:359-378

Описаны лишь отдельные клинические наблюдения удлинения QT интервала при применении азитромицин
Russo VRusso V, Puzio GRusso V, Puzio G, Siniscalchi N. Azithromycin-induced QT prolongation in elderly patient. Acta Biomed. 2006 Apr;77(1):30-2.

РЕКОМЕНДАЦИИ ЕВРОПЕЙСКОГО МЕДИЦИНСКОГО АГЕНТСТВА (EMEA)
В ОТНОШЕНИИ МОКСИФЛОКСАЦИНА

ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ:
сравнение антибиотиков разных групп
Drug Safety, 2009, Том 32, №5:359-378
Частота гепатотоксичности, вызванной антибиотиками (на 10 млн.назначений)
Острое и тяжелое поражение печени с печеночной энцефалопатией, потребовавшей пересадки печени или закончившееся смертельным исходом*
Drug Safety, 2009, Том 32, №5:359-378

CYP3A4 вносит наибольший вклад в биотрансформацию лекарств: метаболизирует более 50% из всех известных ЛС (статины, антагонисты кальция, иммуносупрессоры, антигистаминные, цитостатики, силденафил и т.д.)
Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию данных ЛС в плазме крови, увеличивая риск развития побочных эффектов в т.ч. и серьезных
Макролиды могут ингибировать CYP3A4, но не в одинаковой степени
Макролиды и межлекарственное взаимодействие на уровне биотрансформации
Pal DPal D, Mitra AK. MDR- and CYP3A4-mediated drug-drug interactions. J Neuroimmune Pharmacol. 2006 Sep;1(3):323-39.

1 группа «сильные ингибиторы»: эритромицин и тролеандомицин. Применение с лекарствами, метаболизирующимися CYP3A4, опасно.
2 группа «умеренные ингибиторы»: кларитромицин. Применение с лекарствами, метаболизирующимися CYP3A4, допустимо когда польза для больного превышает риск, под тщательным контролем параметров безопасности.
3 группа «не ингибирующие CYP3A4»: азитромицин. Применение с лекарствами, метаболизирующимися CYP3A4, безопасно.
Классификация макролидов в зависимости от их ингибирующего влияния на CYP3A4
Periti PPeriti P, Mazzei TPeriti P, Mazzei T, Mini EPeriti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides. Clin Pharmacokinet. 1992 Aug;23(2):106-31.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МАКРОЛИДОВ (1)
Фармакокинетический вид
лекарственного взаимодействия на уровне
печеночного метаболизма -
ингибируют метаболизм других ЛС
эритромицин>кларитромицин>мидекамицин>
рокситромицин>азитромицин

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МАКРОЛИДОВ (2)
Варфарин и др. п/о антикоагулянты
Антиконвульсанты
Бензодиазепины
Ксантины
Дигоксин
Антиаритмик (дизопирамид)
Алкалоиды спорыньи
Антигистаминные (бл. Н1-рц)
Прокинетик цизаприд
Циклоспорин
Гиполипидемичекские (ловастатин)
Усиление
действия
данных препаратов и
повышение
риска
их токсичности
Ишемия, некроз конечностей
Аритмогенное д-е
Аритмогенное д-е
Повышение нефротоксичности
Миопатия, рабдомиолиз

Взаимодействие макролидов и БМКК: риск развития гипотензии
(1994-2009 г.г., 7100 пациентов старше 66 лет, 176 принимали макролиды)
Wright A.J., Gomes T., Mamdani M.M. et al. CMAJ, January 17, 2011
* - статистически недостоверно

Потребление ЛС при беременности
22 страны Европы, Азии, Латинской Америки и Африки, 80-е г.г. XX в.: лишь 14% женщин не принимали никаких лекарств, когда были беременны. Среди 86% женщин, принимавших по крайней мере одно лекарство, средним показателем было почти 3 лекарства (от 1 до 15), включая железо и витамины
Великобритания, 1986 г.:35% женщин по крайней мере однажды во время беременности принимали лекарства (исключая железо и витамины, а также лекарства во время родов)
США, 1985 г.: 45% беременных женщин принимали по крайней мере одно лекарство, отпускаемое по рецепту, и гораздо большее число женщин использовали лекарства, отпускаемые без рецепта
Нидерланды, 1987-88 гг.: 86% женщин принимали по крайней мере одно лекарство (включая железо и витамины) во время беременности. В среднем они принимали чуть больше четырех лекарств
de Jong-van den Berg, L.T.W., van den Berg, P.В., et al. Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition, Vol 13, No 1, 1991, pp32-8

Потребление ЛС при беременности: Россия
Стриженок Е.А., 2005
Среднее количество назначенных препаратов - 11±5,3 (от 1 до 26)

Классификация FDA
А – отсутствие риска
B (best – "лучшие") – нет доказательств риска
С (caution – "осторожность") – риск не исключен
D (dangerous – "опасные") – риск доказан
Х – противопоказаны при беременности

Распределение назначений ЛС по категориям безопасности FDA
Стриженок Е.А., 2005

Любисток лекарственный
Часто используется как приправа, включен в успокоительные, отхаркивающие, моче-гонные и обезболивающие сборы. Действует абортивно. При длительном применении и передозировке вызывает воспаление почек.
МНН: ЗОЛОТОТЫСЯЧНИК ТРАВА (CENTAURII HERBA); ЛЮБИСТОК КОРЕНЬ (LEVISTICI RADIX); ШИПОВНИКА ПЛОДЫ (ROSAE FRUCTUS); РОЗМАРИН (ROSEMARY)

Применение АМП при беременности и грудном вскармливании
Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., Практическое руководство по антимикробной химиотерапии, М, 2007

Рекомендации FDA по использованию
макролидов во время беременности
Antimicrobial Drug
Erythromycin
Azithromycin
Clarithromycin
Roxithromycin
Category
B
B
C
Not registered in USA
Controlled studies show no risk (no antibiotic here!)
Spiramycin
Not registered in USA