БІОЛОГІЧНІ МІШЕНІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Клінічні дослідження
СУЧАСНИЙ ПОШУК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
Ідентифікація мішені
Валідація мішені
Розробка біологічного тесту
Вибір хвороби
Високоефективний
скринінг (первинний)
Валідація «хітів»
Оптимізація «хітів» у «ліди»
Оптимізація «лідів»
Фаза І
Фаза ІІ
Фаза ІІІ
Розробка промислового методу синтезу
Реєстрація та підтвердження
PROFIT!!!
Фаза ІV

КЛІТИНА – ГОЛОВНА МІШЕНЬ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
Клітина еукаріот: 1. Ядерце 2. Ядро 3. Рибосома 4. Везикула 5,8 Ендоплазматичний ретикулум 6. Апарат Гольджі 7. Цитоскелет 9. Мітохондрії 10. Вакуоля 11. Цитоплазма 12. Лізосома 13. Центріолі

КЛІТИНА – ГОЛОВНА МІШЕНЬ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
Клітина прокаріот

КЛІТИННА МЕМБРАНА

ВІРУСИ – МІШЕНІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
Ротавірус під електронним мікроскопом

НА МОЛЕКУЛЯРНОМУ РІВНІ ГОЛОВНИМИ МІШЕНЯМИ ЛІКІВ Є:
- ПЕПТИДИ І ПРОТЕЇНИ
- (ПОЛІ)САХАРИДИ
- НУКЛЕЇНОВІ КИСЛОТИ
- ЛІПІДИ
ЛІГАНД – БУДЬ-ЯКА МОЛЕКУЛА, ЩО ЗВ’ЯЗУЄТЬСЯ З БІОЛОГІЧНОЮ МІШЕННЮ І ВИКЛИКАЄ ПЕВНИЙ ЕФЕКТ

ПЕТИДИ ТА БІЛКИ ЯК БІОЛОГІЧНІ МІШЕНІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
- ЕНЗИМИ
- РЕЦЕПТОРИ
- ТРАНСПОРТНІ ПРОТЕЇНИ
- ЙОННІ КАНАЛИ
(іноді відносять до рецепторів та
транспортних протеїнів)
- структурні протеїни
- ендогенні ліганди інших протеїнів
- інші

БІОЛОГІЧНІ МІШЕНІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
(DrugBank, травень 2009, 1542 л/з)

БІОЛОГІЧНА МІШЕНЬ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
- DRUGGABLE
- ВПЛИВАЄ НА ПЕВНУ ХВОРОБУ

ІДЕНТИФІКАЦІЯ МІШЕНІ
АФІННЕ РОЗДІЛЕННЯ
ХІМІЧНА ПРОТЕОМІКА
- ГЕНЕТИЧНІ МЕТОДИ
ХІМІЧНА ГЕНЕТИКА/ГЕНОМІКА
- МЕТОДИ «ВІД ФЕНОТИПУ ДО МІШЕНІ»
ФЕНОТИП:
- сукупність характеристик, властивих індивіду на певній стадії розвитку
- будь-яка спостережувана характеристика чи риса організму

«ВІД ФЕНОТИПУ ДО МІШЕНІ»: ПРИКЛАД
雷公藤 (лей гонг тенг)
Tripterygium wilfordii
«лоза бога грому»
ТРІПТОЛІД
ВХІДНІ ДАНІ ПРО ФЕНОТИП:
ТРІПТОЛІД ПРИГНІЧУЄ РІСТ ПУХЛИН

«ВІД ФЕНОТИПУ ДО МІШЕНІ»: ПРИКЛАД
ВПЛИВ НА СИНТЕЗ РНК, протеїнів чи ДНК?
ЯКА РНК ПОЛІМЕРАЗА ЗАДІЯНА?
САМ ЕНЗИМ ЧИ ОДИН З ФАКТОРІВ ТРАНСКРИПЦІЇ?
ЯКА З 10 СУБОДИНИЦЬ?
ПОТРІБНІ
ДЕТАЛЬНІ ЗНАННЯ ПРО БІОХІМІЧНІ ПРОЦЕСИ

ІДЕНТИФІКАЦІЯ МІШЕНІ
- ГЕНЕТИЧНІ МЕТОДИ
ХІМІЧНА ГЕНЕТИКА/ГЕНОМІКА
- МЕТОДИ «ВІД ФЕНОТИПУ ДО МІШЕНІ»
ФЕНОТИП:
- сукупність характеристик, властивих індивіду на певній стадії розвитку
- будь-яка спостережувана характеристика чи риса організму
АФІННЕ РОЗДІЛЕННЯ
ХІМІЧНА ПРОТЕОМІКА

ГЕНЕТИЧНІ МЕТОДИ
ГЕНЕТИЧНА МОДИФІКАЦІЯ ФЕНОТИПУ
мутації надекспресія генів
нокаут генів РНК-інтерференція (RNAі)
ВСТАНОВЛЕННЯ ФЕНОТИПІВ
З НЕТИПОВОЮ ЧУТЛИВІСТЮ ДО СПОЛУКИ
ВИДІЛЕННЯ ГЕНУ, ВІДПОВІДАЛЬНОГО ЗА ЗМІНУ
(А ОТЖЕ, ВСТАНОВЛЕННЯ МІШЕНІ)

ГЕНОМІКА
ГЕНОМ – СУКУПНА СПАДКОВА ІНФОРМАЦІЯ ОРГАНІЗМУ, ВИРАЖЕНА У ДНК (ЧИ РНК)
ГЕНОМІКА – ВИВЧЕННЯ ГЕНОМУ
ГЕНОМНИЙ ПРОЕКТ – ДОСЛІДЖЕННЯ ПО ВСТАНОВЛЕННЮ ПОВНОЇ ПОСЛІДОВНОСТІ ГЕНОМУ ОРГАНІЗМУ
(ЛЮДИНА – 2003)

МЕТОДИ ГЕНОМІКИ
ІДЕОЛОГІЯ – МЕТОДИ ГЕНЕТИКИ, АЛЕ ВИКОРИСТАНІ ДЛЯ ВСЬОГО ГЕНОМУ ЧИ ЙОГО ПЕВНОЇ ЧАСТИНИ
Приклад:
використання бібліотек siRNA для РНК-інтерференції різних частин геному людини та інших організмів
Saccharomyces cerevisiae
Caenorhabditis elegans
Drosophila melanogaster
Danio rerio
Mus musculus

ХІМІЧНА ГЕНЕТИКА
ХІМІЧНА ГЕНЕТИКА – ВИВЧЕННЯ БІОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ ЗА ДОПОМОГОЮ «МАЛИХ» ХІМІЧНИХ СПОЛУК, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ЯК ЕКВІВАЛЕНТ МУТАЦІЇ ГЕНІВ

ХІМІЧНА ГЕНОМІКА
ХІМІЧНА ГЕНОМІКА – ВИВЧЕННЯ СІМЕЙСТВ ПРОТЕЇНІВ, ЩО ВІДПОВІДАЮТЬ ПЕВНИМ ЧАСТИНАМ ГЕНОМУ (TARGET FAMILIES), ЗА ДОПОМОГОЮ СИСТЕМАТИЧНОГО СКРИНІНГУ ХІМІЧНИХ СПОЛУК

ФЕНОТИПОВИЙ СКРИНІНГ
ПОШУК МОЛЕКУЛ, ЩО ЗМІНЮЮТЬ ФЕНОТИП КЛІТИНИ (ЧИ ОРГАНІЗМУ В ЦІЛОМУ) У ЗАДАНОМУ НАПРЯМКУ
- СКРИНІНГ НА КЛІТИННОМУ РІВНІ (І ВИЩЕ), БЕЗ МІШЕНІ НА МОЛЕКУЛЯРНОМУ РІВНІ
- ЄДИНИЙ СПОСІБ БІОЛ. ТЕСТІВ ПО 1970ті
- 2010ті: ДРУГЕ ПРИШЕСТЯ???

Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2012, 52, 57–78

ІДЕНТИФІКАЦІЯ МІШЕНІ
- ГЕНЕТИЧНІ МЕТОДИ
ХІМІЧНА ГЕНЕТИКА/ГЕНОМІКА
- МЕТОДИ «ВІД ФЕНОТИПУ ДО МІШЕНІ»
ФЕНОТИП:
- сукупність характеристик, властивих індивіду на певній стадії розвитку
- будь-яка спостережувана характеристика чи риса організму
АФІННЕ РОЗДІЛЕННЯ
ХІМІЧНА ПРОТЕОМІКА

ХІМІЧНА ПРОТЕОМІКА
ПРОТЕОМ (1994) – СУКУПНИЙ НАБІР ПРОТЕЇНІВ, ЕКСПРЕСОВАНИХ У ПЕВНІЙ КЛІТИНІ (ОРГАНІЗМІ) ЗА ПЕВНИХ УМОВ
ПРОТЕОМІКА – ВИВЧЕННЯ ПРОТЕОМІВ
ТИПОВІ МЕТОДИ:
афінне розділення + мас-спектрометрія протеїнів
ХІМІЧНА ПРОТЕОМІКА – ВИВЧЕННЯ ПРОТЕОМІВ ЗА ДОПОМОГОЮ СКРИНІНГУ ХІМІЧНИХ СПОЛУК
ОСНОВНІ ПІДХОДИ:
- глобальні
(вивчення впливу на весь протеом)
- направлені
(виділення окремих мішеней чи їх сукупностей)

ХІМІЧНА ПРОТЕОМІКА: ГЛОБАЛЬНИЙ ПІДХІД