Канцерогенез и онкорезистентность

Опухоль – типовой патологический процесс, в основе которого лежит неограниченный, неконтролируемый рост клеток с преобладанием процессов пролиферации над явлениями нормальной клеточной дифференцировки.

Этиология
Канцерогены – факторы химической, физической и биологической природы, вызывающие изменение генетического аппарата клетки.

Свойства канцерогенов:
мутагенность;
высокая проникающая способность;
дозированность действия, обеспечивающая нелетальное повреждение клетки;
суммация и кумуляция доз;
подавление тканевого дыхания и иммунных реакций;
органотропность

Канцерогены экзогенные
Физические
Радиоактивное излучение
Ультрафиолетовые лучи
Длительное действие высоких температур (рак Кангри) и механических травм
Химические
3,4-бензпирен
Метилфенантрен
Асбест, мышьяк
Биологические
Helicobacter pilory
Онковирусы
Вирус Эпштейн-Барр (лимфома Беркитта)
Герпесвирус (саркома Капоши)
Папилломавирусы человека (рак шейки матки)
Вирусы гепатита В и С (гепатоцеллюлярный рак)

Канцерогены эндогенные
Метаболиты:
гормонов (эстрогенов, либеринов гипоталамуса и тропных гормонов гипофиза),
холестерина,
желчных кислот,
производные незаменимых аминокислот триптофана и тирозина

Этапы канцерогенеза
Инициация
Промоция
Прогрессия

Проонкоген
Онкоген
Канцероген
Онкобелок
Промотор
Фиксируется на мембране в комплексе с HLA
(онкомаркер)
Антионкоген
Мутаторный ген
Антиген опухолевой клетки

3,4-бензпирен
Мутация ДНК под действием химического канцерогена
Электрофильная
«бей»-зона
Метилфенантрен
Электрофильная
«фьорд»-зона
Образуется аддукт –
нуклеотид + канцероген

Мутация

Представление пептидных фрагментов антигенов
опухолевой клетки в комплексе с молекулами HLA-I

Идет репарация ДНК в месте ее повреждения

Биологические свойства опухоли
Атипизм
Инвазивный рост
Метастазирование
Способность к рецидивированию.

Злокачественная клетка

Злокачественные клетки

Метастазирование (характерно только для злокачественных опухолей) – это способность к переносу клеток опухоли на расстояние от основного (материнского) узла и развития опухоли того же гистологического строения в другой ткани или органе.

Пути метастазирования:
лимфогенный (наиболее частый путь);
гематогенный (чаще метастазируют клетки сарком);
тканевой или имплантационный;
смешанный путь – метастазирование по нескольким путям одновременно или последовательно

Метастазирование
гематогенным
и лимфогенным
путями

Клинические проявления опухоли
Местные.
Изменение функции пораженного органа.
Болевой синдром.
Дисфункция соседних органов.
Геморрагический синдром – развивается при прорастании кровеносных сосудов опухолью.

Общие (системные) проявления.
Специфические (характерны для определенного вида опухоли).
Неспецифические – встречаются при большинстве опухолях вне зависимости от их локализации.

Неспецифические синдромы:
Кахексия
ИДС
Лихорадка
Интоксикация
ДВС-синдром.

Некоторые примеры облигатных предраков
Полипоз толстого кишечника

Факультативные предраки
Язва желудка и двенадцатиперстной кишки

Семейные раки (наследственной этиологии)
Ретинобластома

Онкорезистентность

Крыса + опухоль
Интактная крыса
1 : 104 - 106

опухоль
метастатическая опухоль
107
1 клетка

Антигены опухоли:
Антигены вирусных опухолей
Антигены опухолей, вызванных канцерогенами
Изоантигены трансплантационного типа
Эмбриональные антигены
Гетероорганные антигены

опухоль
АПК
АПК
HLA-I
Аг
Т-киллер
(CD-8+)
активация
киллинг
Опухолевая кл.
(кл. мишень)
Аг
HLA-II
Т-хелпер
(CD-4+)
активация
В-лимфоцит
плазмоцит
Ig
Ig+Аг опухоли

Клетка - мишень
Т-киллер
(CD-8+)
Аг

Клетка-мишень
NK-клетка
HLA-I
Ингибирующие рецепторы
CD-158;
CD-94 / NKG2
IgG
CD-16
FaS
CD-178
(FaS-лиганд)

Клетка-мишень
Т-киллер
Пг-Е2
Ил-I
Ил-II
If-γ

Клетка-мишень
Т-киллер
Фрагмент мембраны
пора

Уничтожение злокачественной клетки Т-киллером

Поры в цитоплазматической мембране

Опухоль
МНФ
МНФ:
1. Фагоцитоз опухолевых клеток
2. Тканевой фактор тромбоз
3. ФНОα повреждение эндотелиоцитов продукция тканевого фактора тромбоз
4. Радикалы
5. Лизосомальные ферменты
6. Активатор плазминогена

Открытие ФНО
Культура клеток крови
Культура эритроцитов,
тромбоцитов,
нейтрофилов
Культура моноцитов
ЛПС
ЛПС
ЛПС
Эффект +/-
Эффект -
Эффект +

Функции ФНОα
Тромбоз сосудов, питающих опухоль
Цитотоксическое действие на опухолевые клетки
Усиление экспрессии рецептора к Ил-2 на Т-клетках
Усиление киллинга Т-киллерами
ФНОα + Ил-2 LAK-клетки
Увеличение продукции кислородных радикалов в МНФ