Клиническая фармакология

Фармакология
включает 2 раздела:
Фармакодинамика - изучает биохимические и физиологические эффекты лекарств и механизм их действия на организм
Фармакокинетика - динамика коцентрации лекарства и продуктов его метаболизма после введения препарата в организм (изучение всасывания, распределения, метаболизма, экскреции лекарств)

Фармакокинетика
Лекарство проходит 2 фазы:
фармацевтическую (высвобождение из лекарственной формы) фазу
фармакокинетическая фаза:
абсорбция
распределение
метаболизм
экскреция лекарства

Основные фармакокинетические параметры
Абсорбция - поступление вещества из места введения через клеточные мембраны (путем диффузии, фильтрации или активным транспортом) в системное кровообращение.
Факторы, влияющие на абсорбцию:
характер кинетики и особенности лекарствен-ной формы препарата
поверхность абсорбции и способ введения
присутствие в ЖКТ других препаратов или пищи
моторика ЖКТ

Способы введения лекарства
Внутривенный
подкожный
внутримышечный
прием внутрь
сублингвальный
буккальный
ингаляционный
трансдермальный
ректальный способ

Абсорбция
а) Скорость абсорбции = константа V абс. х оставшееся кол-во, подлежащее абсорбции
б) Кол-во абсорбиров.в-ва = биодоступность х дозу.

Клиническое значение основных фармакокинетических параметров
Период полувыведения - время, за которое концентрация вещества уменьшается наполовину - Для определения промежутка времени, необходимого дляподбора режима дозирования и определения интервала между дозами (Т1/2 = 0,693/k).
Объем распределения - для подбора нагрузочной дозы

Фармакокинетические параметры
Клиренс - количественная характеристика выведения препарата (по формуле) - для побора поддерживающей дозы
Равновесная концентрация - конц-ция, достигнутая при состоянии, когда в каждом интервале между приемом очередных доз количество всасывающегося ЛС = кол-ву элиминированного. При равновесной концентрации развивается полный клинический эффект.

Время наступления максимальной концентрации - для прогнозирования времени развития максимального фармакологического эффекта ЛС.
Биодоступность - доля введенной дозы вещества, которое поступило в системный кровоток. Служит для подбора дозы ЛС

Распределение:
а) количество вещества в организме;
б) концентрация (С) свободного вещества в плазме крови
Элиминация: Vэлим.= клиренс х С плазм.

Фармакокинетические параметры (продолжение)
Vпочечной экскреции = почечный клиренс х С в плазме
V метаболизма = метаболический клиренс х С в плазме
Vэлиминации = константа V элиминации х количество в организме= почечный клиренс х С в плазме

Основные пути выведение лекарства
С мочой (клубочковая фильтрация, активная канальцевая секреция) - большинство Л в не связанной с белками форме; На почечный клиренс влияют:функциональное состояние почек, возраст больного, взаимодействие с др. ЛС;
С желчью (активный транспорт, пассивная диффузия, пиноцитоз) - пенициллины, тетрациклины стрептомицин, дигитоксин и др.

Основные пути выведение лекарства
через кишечник (пассивная диффузия, желчная секреция без реабсорбции) - докси-циклин, ионизированные органические к-ты
Со слюной (пассивная диффузия, активный транспорт) - пенициллины, сульфаниламиды, салицилаты, бензодиазепины, тиамин, этанол;
через легкие (пассивная диффузия) - ингаляционные общие анестетики, йодиды, камфора, этанол, эфирные масла;

Пути выведения лекарств из организма (продолжение)
с потом (пассивная диффузия) - некоторые сульфаниламиды, тиамин
с молоком (пассивная диффузия, активный транмпорт) - антибиотики (пенициллины, цефалоспорины - до 20 %), антикоагулянты и др.

Фармакодинамика
Фармакодинамика - (pharmacia - (лат.) - "относящийся к лекарств. средствам" + dynamikos (греч.) - имеющий силу, действующий) - раздел фармакологии изучающий механизм действия конкрет-ных лекарств на организм с точки зрения полезных и нежелательных сдвигов в его работе, т.е. совокупность эффектов, вызванных в организме

Виды взаимодействия лекарственных веществ с биосубстратом.
1. Рецепторы: мембранные и внутриклеточные
2. Нерецепторные молекулы-мишени:
а). Цитоплазматические ионные каналы
б).Неспецифические белки и липиды цитоплазмати-ческой мембраны
в).Иммуноглобулиновые молекулы-мишени
г). Ферменты
д). Неорганическое соединения (соляная кислота, металлы и др.);
е). Чужеродные молекулы-мишени (структуры микробной клетки)

Реакции при введении ЛС
Ожидаемые фармакологический ответ
Гиперреактивность - повышенная чувствительность организма к вводимому ЛС;
Толерантность - снижение чувствительности к применяемому ЛС;
Идиосинкразия - индивидуальная чрезмерная чувствительность (непереносимость) к данному ЛС.
Тахифилаксия - быстро развивающаяся толерантность.
ВЫДЕЛЯЮТ: латентный период действия, время максимального действия, периоды удержания эффекта и последействия.

Скорость наступления эффекта зависит от:
скорости, способа введения и дозы ЛС, вступающего во взаимодействие с рецептором.
Состояния функциональных систем, скорость и последовательность включения звеньев реакций, определяющих желаемый эффект.
Взаимодействие ЛС.

Минимальная терапевтическая концентрация ЛС - величина концентрации ЛС в крови, вызывающая эффект, равный 50 % максимального;
Терапевтический диапазон - интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочного действия;
Терапевтическая широта - отношение верхней границы терапевтического диапазона к его нижней границе, промежуточное значение терапевтического диапазона - средняя терапевтическая концентрация.

.
Побочные реакции -вредные, опасные для организма реакции, развивающиеся при приеме ЛС в дозах, используемых у человека для профилактики, диагностики и/или лечения заболеваний, а также для коррекции и модификации физиологических функций (ВОЗ)
Частота 18-40 %, из них обращаются к врачу 4-6 % (0,3-5 % госпитализируются, в т.ч. 3 % - в ОРИТ).

Побочные реакции
Зависят от индивидуальных особенностей пациента, пола и возраста, тяжести основного и сопутствующего заболеваний, фармакодинамических и ф-кинетических характеристик ЛС, его дозы, длительности применения, пути введения, а также лекарственных взаимодействий.
Нерациональное и необоснованное применения комбинаций ЛС (в 13-14 % оправдано, в 23 % - сомнительно, в 63-64 % - нецелесообразно)

Побочные эффекты
Группы риска:
нарушение функции почек и печени;
прием нескольких ЛС;
пожилой возраст;
беременность

Классификация побочных эффектов
По прогнозируемости: прогнозируемые и непрогнози-руемые;
По характеру возникновения: прямые и опосредованные;
По локализации проявлений: местные и системные;
По течению: острые - в первые 60 мин после приема ЛС; подострые - через 1-24 часа (аллергические васкулиты, диарея); латентные - через 2 суток.
По тяжести: легкая степень, средней степени тяжести, тяжелая степень.

Классификация побочных эффектов
Клиническая классификация: общие реакции (отек Квинке, АШ);
поражения кожи и слизистых (синдром Лайелла)
поражение органов дыхания (бронхиальная астма, пневмония, отек легких)
поражения сердца (нарушения проводимости, токсический миокардит)

Классификация побочных эффектов
Клиническая классификация:
Тип А- прогнозируемые эффекты:
первично токсические реакции или передозировка (парацетамол - печеночная недостаточность)
собственно побочные эффекты (седативный эффект антигистаминных)
вторичные - дисбактериоз при антибакт. Терапии)
лекарственное взаимодействие (токсическое действие теофиллина с эритромицином)

Классификация побочных эффектов
Тип В- непрогнозируемые эффекты:
индивидуальная непереносимость (шум в ушах при приеме аспирина)
идиосинкразия (гемолитическая анемия при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при приеме антиоксидантов)
гиперчувствительность, или аллергия (анафилаксия при приеме антибиотиков)
псевдоаллергические реакции -не имеющие иммунного характера (на введение рентгенконтрастных веществ)

Классификация побочных эффектов
Тип С - реакции при длительном применении ЛС (нефропатия при приеме анальгина)
Тип D - отсроченные эффекты (тератогеннность, канцерогенность)
Тип Е - непредсказуемая неэффективность лечения

Лечение побочных эффектов
Отменить препарат или снизить дозу
провести десенсибилизация
симптоматическая терапия
Для уменьшения риска развития ПД учет:
принадлежность к фармакологической группе, что определяет возможные фармакологические эффекты;
Возраст, антропометрические характеристики;
Функциональное состояние органов и систем
Сопутствующие заболевания
Образ жизни, характер питания, вредные привычки

4 фазы клинических испытаний
1 - изучение на 20-50 здоровых или больных (в зависимости от особенностей препарата и его безопасности) ф-кокинетики, ф-динамики и если возможно, то переносимости, эффективности и безопасности;
2 - на 60-300 больных с изучением ф-кокинетики, ф-динамики, ОПРЕДЕЛЕНИЕМ ЭФФЕКТИВНЫХ И БЕЗОПАСНЫХ ДОЗ;
3 -рандомизируемые контролируемые испытания на 250-1000 больных и более - ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВ-НОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ НОВОГО ПРЕПАРАТА (гирулог, лозартан) в диапазоне предлагаемых доз в сравнении с др. ЛС.

4 -изучение препарата после регистрации и поступления в аптеки на 2000 - 10 000 больных и более с целью наблюдения за безопасностью и эффективностью в сравнении с др. ЛС.

Двойной слепой метод
Открытое исследование