Клиническая Фармакология и Фармакокинетика препарата Дипроспан (бетаметазон)

1900
1930-40
1950
1960
1988
1995
2000
АСК
Глюкокортикоиды
Свыше 60 лет проверенного опыта
Золото
ДП
Сульф
АМ
Глюкокортикоиды
НПВП
Мето-
трексат
Комб
ЦсА
ЦОГ-2
ингибиторы
Биологические агенты
1996-98
Нобелевская премия 1950 г
за синтез кортизона
Тадеуш Рейхштейн
Эдуард Кендалл
Филип Хенч

Производное преднизолона с
метильной группой в 16 положении
Противовоспалительная
Иммуносупрессивная
Антиаллергическая активность
Химическая структура Бетаметазона
1. Toogood JH. Can Med Assoc J. 1962;86:273–278.

Активность Бетаметазона: натрия фосфата, ацетата и дипропионата
Jacyna K. Pharmatherapeutica. 1977;1(10):673–680;
CELESTONE Chronodose Professional Brochure. 2001; Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.

Определение уровня супрессии коры надпочечников
0 мин =базальный уровень;
aP<0.05; bP<0.02 vs остальные группы.
1. Snyman JR et al. Clin Drug Invest. 2001;21(7):499–504.
Средние базальные и индуцированные уровни сывороточного кортизола по сравнению с базовым на 8 день перорального приема ГКС у здоровых добровольцев
Бетаметазон 0.25 мг (n=10)
Бетаметазон 0.5 мг (n=10)
Бетаметазон 1.0 мг (n=10)
Бетаметазон 2.0 мг (n=10)
Преднизолон10 мг (n=10)
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a,b
a

Быстрое восстановление функции коры надпочечников после супрессии 1
NS – not significant
1. Snyman JR et al. Clin Drug Invest. 2001;21(7):499–504.
Средние сывороточные уровни кортизола на момент начала исследования и на 8 день
(3 дня после окончания приема Бетаметазона 2 мг/сутки перорально)
Средний сывороточный уровень кортизола,
нмоль/л (95% ДИ)
0
1–5 сутки: терапия Бетаметазоном
20
80
40
100
60
P=NS

Более длительный эффект, чем при использовании большинства других синтетических аналогов кортизола1
1. Melby JC. Ann Intern Med. 1974;81(4):505–512.

Эффективность Бетаметазона
Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition,
p 1594.

Дипроспан®
Пролонгированный инъекционный двухкомпонентный глюкокортикоидный препарат1
бетаметазона натрия фосфат (2 мг) быстрорастворимая соль, обеспечивает быстрое начало действия Дипроспана, через 20- 40 мин после введения
бетаметазона дипропионат (5 мг) микрокристаллическая депо – фракция, обеспечивает продолжительный противовоспалительный эффект Дипроспана до 4-х недель
1. Инструкция по применению

Дипроспан® – быстрый и продолжительный эффект
(T1/2 = 24 h)
(T1/2 =10 days)
Бетаметазона натрия фосфат (соль)- легкорастворимый компонент, который быстро абсорбируется из места введения, обеспечивая быстрое начало терапевтического действия*
Бетаметазона дипропионат - малорастворимый компонент, медленно абсорбируется из депо, которое образовывается в месте инъекции, и обуславливает продолжительное действие препарата*
Инструкция по применению*

Показания к применению Дипроспана*:
Заболевания костно-мышечно системы и мягких тканей,
в том числе
Ревматоидный артрит
Серонегативные спондилоартриты (анкилозирующий спондилоартрит- болезнь Бехтерева, псориатический артрит, реактивный артрит)
Остеоартроз
Корешковые синдромы (радикулит, ишиаз, люмбаго)
Микрокристаллическая артропатия (подагра)
Травматический артрит(в т. ч. спортивная и балетная травма)
Артрит при ДБСТ (коллагенозах, включая СКВ, склеродермию, дерматомиозит, узелковый периартериит)
Заболевания связочно-суставного аппарата, бурситы, эпикондилит, фасциит
Другие ( пяточная шпора, кривошея, ганглиозная киста и др.)
Инструкция по применению*

Показания к применению*:
Аллергические заболевания, в том числе
Бронхиальная астма
Сенная лихорадка (поллиноз)
Аллергический бронхит
Сезонный и круглогодичный ринит
Лекарственная аллергия
Сывороточная болезнь, реакции на укусы насекомых
Дерматологические заболевания, в том числе
Атопический и контактный дерматит, монетовидная экзема
Нейродермиты
Выраженный фотодерматит
Крапивница
Красный плоский лишай
Гнездная алопеция
Дискоидная красная волчанка
Псориаз
Келлоидные рубцы
Обыкновенная пузырчатка
Герпетический дерматит
Кистозные угри
Инструкция по применению*

Противопоказания*
Общие:
- Повышенная чувствительность к бетаметазону или другим компонентам препарата или другим ГКС
Системные микозы
Внутривенное или подкожное введение НЕ ВВОДИТЬ!
При внутрисуставном введении:
Нестабильный сустав
Инфекционный артрит
При локальном введении:
Инфицирование пораженных поверхностей
Введение в межпозвоночное пространство
Инструкция по применению*

Особенности действия Бетаметазона*
У части больных возможно усиление болей в первые сутки после инъекции. Причина – реакция синовиальной оболочки на введение. Боли проходят самостоятельно.
Возможны системные эффекты - ↑АД, повышение уровня глюкозы в крови, нарушение менструального цикла
Транзиторная гиперемия лица после инъекции
Эффекты №2-3 встречаются редко и очень редко
Инструкция по применению*

Основные показания к внутрисуставному и периартикулярному введению ГКС*
Активный артрит (при ревматоидном артрите, серонегативных спондилоартритах, системных заболеваниях соединительной ткани и др.)
Реактивный синовит различного генеза (при остеоартрозе ,подагрическом артрите ,травме и др.)
Периартриты, тендиниты, тендовагиниты, бурситы, энтезиты и др. периартикулярные поражения неинфекционного генеза
*Методические указания №2001/25 МЗ РФ «Условия и требования к внутрисуставному и периартикулярному введению глюкокортикостероидных препаратов»

При определении показаний к локальному введению ГКС необходимо учитывать*:
Методика используется предпочтительно при наличии воспаления в ограниченном числе суставов или периартикулярных структур
В случае распространенного поражения препарат вводится в наиболее воспаленный/ые сустав/ы
Локальная терапия показана при необходимости ликвидации воспаления у пациентов
с противопоказаниями к другим видам терапии (лекарственная аллергия, язвенная болезнь верхних отделов ЖКТ в стадии обострения и др.)
при недостаточной эффективности системного противовоспалительного лечения
*Методические указания №2001/25 МЗ РФ «Условия и требования к внутрисуставному и периартикулярному введению глюкокортикостероидных препаратов»

Абсолютные противопоказания к локальной терапии ГКС*:
Инфекционный (септический) воспалительный процесс в суставе или околосуставных тканях, общее инфекционное заболевание;
Патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная приемом антикоагулянтов);
Отсутствие признаков воспаления в суставе – «сухой сустав», невоспалительный характер боли
Выраженная костная деструкция и деформация сустава (резкое сужение суставной щели, анкилоз), нестабильность сустава как исход артрита;
Асептический некроз формирующих сустав эпифизов костей, выраженный околосуставной остеопороз, чрезсуставный перелом кости
*Методические указания №2001/25 МЗ РФ «Условия и требования к внутрисуставному и периартикулярному введению глюкокортикостероидных препаратов»

Глюкокортикоиды для внутрисуставного введения
Препарат длительного действия:
- бетаметазона фосфат/ бетаметазона дипропионат (дипроспан, флостерон)
Препараты средней длительности действия: - метилпреднизолона ацетат (депо-медрол) - триамцинолона ацетонид (кеналог)
Препарат короткого действия: - гидрокортизона ацетат

Характеристика ГКС, применяемых для локальной инъекционной терапии*
*Беленький А.Г. Локальная инъекционная терапия при дегенеративных заболеваниях опорно-двигательного аппарата. – М.: РМАПО ,2003

Безопасность Бетаметазона:
мелкокристаллическая структура Дипроспана обеспечивает оптимальный профиль безопасности
преднизолон
триамцинолон
бетаметазон
Дипроспан ®
24,9 мкм (10-45)
14,0 мкм (8-25)
5,3 мкм
Размеры кристаллов при электронной микроскопии, 1 x 1 000
Бельков А. В., Вавилов Ю. А. Военно-медицинский журнал, 2001-№9-стр.58-61 Tiso RLat all Adverse central nervous system sequelae after selective transforaminal block: the role of corticosteroids, 2004
Малые размеры кристаллов Дипроспана обеспечивают возможность использовать его интра- и периартикулярно, не вызывая местнодистрофического действия
дексаметазон
18,5 мкм

Системная безопасность ГКС
Степень безопасности = Пороговая доза для синдрома Кушинга, мг
Противовоспалительная терапевтическая доза, мг
Winkler G., Huhnstock K. Therapeiwoche 1967; 17 (47): 1913
40
30
8,0
5,0
8,0
5,0
2,0
0,75
Коэф.

Профиль безопасности пролонгированных ГКС при локальном введении*
*Беленький А.Г. Локальная инъекционная терапия при дегенеративных заболеваниях опорно-двигательного аппарата. – М.: РМАПО ,2003

Особые указания - После успешной внутрисуставной терапии пациенту следует избегать перегрузок сустава*
Бетаметазон быстро устраняет боль, и пациенты УВЕЛИЧИВАЮТ нагрузку на сустав → может прогрессировать механическая деструкция сустава.
Инструкция по применению*

Кратность внутрисуставных введений ГК
Кратность определяется эффективностью предыдущей процедуры
Промежуток между повторными инъекциями длительно действующих препаратов в один и тот же сустав должен быть не менее 1-2 мес, среднедействующих - 2-3 нед, короткодействующих - 5-7 дней
Недопустимо проведение курсовой терапии пролонгированными ГК!!!
*Методические указания №2001/25 МЗ РФ «Условия и требования к внутрисуставному и периартикулярному введению глюкокортикостероидных препаратов»

Дипроспан®
(бетаметазон)
Техника проведения внутрисуставной инъекции
Фотография предоставлена проф. Бадокиным В.В.

Официальное признание Дипроспана
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
УСЛОВИЯ И ТРЕБОВАНИЯ К ВНУТРИСУСТАВНОМУ И ПЕРИАРТИКУЛЯРНОМУ ВВЕДЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ № 2001 / 25
Москва - 2001
Требование:
Предупреждать пациентов о возможном микрокристаллическом воспалении суставов при введении триамцинолона, метилпреднизолона и гидрокортизона
Подчеркнуты: эффективность и благоприятный профиль безопасности Дипроспана

Дипроспан® (бетаметазон) – суспензия для инъекций
Быстрое и длительное действие1
NEW !
1 ампула в упаковке
5 ампул в упаковке
Шприцевая форма
1. Инструкция по применению

ДОЗИРОВКА ДИПРОСПАНА ПРИ ВНУТРИСУСТАВНОМ ВВЕДЕНИИ*
*Методические указания №2001/25 МЗ РФ «Условия и требования к внутрисуставному и периартикулярному введению глюкокортикостероидных препаратов»

Дозировка Дипроспана при введении в мягкие ткани*
Одномоментно вводится 1.0 мл дипроспана.
Разводится анестетиком (2% р-р лидокаина).
Намечается количество болевых точек в которые будет введен препарат или лекарственная смесь.
Количество анестетика рассчитывается в зависимости от количества точек и объема введения препарата в каждую точку.
В среднем в одну точку вводится 0.5-1,0 мл смеси р-ров дипроспана и лидокаина
Яременко О.Б. Внутрисуставное и околосуставное введение г\к 2009

Удобство применения – предварительно заполненный шприц с 1 мл Дипроспана готовый к применению*
Удобство использования - шприц имеет конус Луер, что обеспечивает плотную фиксацию иглы на шприце*
Минимальный риск инфицирования раствора при использовании шприца - шприцы стерильны, атерогенны, нетоксичны *
Шприцы комплектуются двумя иглами с силиконовым покрытием и атравматической заточкой*
Стоимость1 шприца эквивалентна стоимости 1 ампулы
Дипроспан® - новая шприцевая форма
*Инструкция по применению

Допустимая частота в/суставного введения ГКС
3-4 раза в год в один сустав,
с интервалом 3-4 месяца
*Методические указания №2001/25 МЗ РФ «Условия и требования к внутрисуставному и периартикулярному введению глюкокортикостероидных препаратов»

При соблюдении правильного режима введения
ГКС-индуцированная деструкция хряща не отмечается
При введении ГКС в коленные суставы больным с ОА
1 раз в 3 месяца в течение 2-х лет динамика изменений
хряща не отличалась от плацебо1
Противовоспалительный эффект ГКС сдерживает деградацию хряща, вызванную медиаторами, сосудистыми расстройствами при воспалении1
1. Локальная терапия глюкокортикоидами. Пособие для врачей, Киев – 2006

Краткая информация по безопасности
Противопоказания: повышенная чувствительность к бетаметазону или другим компонентам препарата, или другим ГКС, системные микозы, внутривенное или подкожное введение, при внутрисуставном введении: нестабильный сустав, инфекционный артрит, введение в инфицированные поверхности и в межпозвоночное пространство С осторожностью: Гипотиреоз, цирроз печени, заболевания глаз, вызванные Herpes simplex (из-за риска перфорации роговицы), неспецифический язвенный колит, при угрозе перфорации, абсцесс или другие гнойные инфекции, дивертикулит, недавние кишечные анастомозы, активная или латентная язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, почечная недостаточность, артериальная гипертензия, остеопороз, тяжелая миастения, тромбоцитопеническая пурпура (внутримышечное введение).
Побочные эффекты: задержка жидкости в тканях, повышение артериального давления, мышечная слабость, стероидная миопатия, остеопороз, разрывы сухожилий, нестабильность суставов (при повторных внутрисуставных введениях), эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, нарушение заживления ран, нарушение менструального цикла, вторичная надпочечниковая недостаточноть (особенно в период стресса при заболевании, травме, хирургическом вмешательстве), синдром Иценко-Кушинга, анафилактические реакции.
Взаимодействие с другими препаратами: При одновременном назначении фенобарбитала, рифампина, фенитоина или эфедрина возможно ускорение метаболизма препарата при снижении его терапевтической активности. При одновременном применении ГКС и эстрогенов может потребоваться коррекция дозы препаратов (из-за опасности их передозировки). При совместном применении Дипроспана и калий-выводящих диуретиков повышается вероятность развития гипокалиемии. Одновременное применение ГКС и сердечных гликозидов повышает риск возникновения аритмии или дигиталисной интоксикации (из-за гипокалиемии). Дипроспан может усиливать выведение калия, вызванное амфотерицином-В. При совместном применении Дипроспана и непрямых антикоагулянтов возможны изменения свертываемости крови, требующие коррекции дозы. При комбинированном применении ГКС с НПВП или с этанолом и этанолсодержащими препаратами возможно повышение частоты появления или интенсивности эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. При совместном применении ГКС могут снизить концентрацию салицилатов в плазме крови. Одновременное введение ГКС и соматотропина может привести к замедлению абсорбции последнего (следует избегать введения доз бетаметазона, превышающих 0,3-0,45 мг/м2 поверхности тела в день). ГКС могут влиять на азотный голубой тетразолевый тест на бактериальную инфекцию и вызывать ложно-негативный результат.
Особые указания/применение у особых популяций: НЕ ВВОДИТЬ ВНУТРИВЕННО! НЕ ВВОДИТЬ ПОДКОЖНО!
Введение препарата в мягкие ткани, в очаг поражения и внутрь сустава может при выраженном местном действии одновременно привести к системному действию. На фоне применения Дипроспана возможны нарушения психики (особенно у пациентов с эмоциональной нестабильностью или склонностью к психозам). При назначении Дипроспана больным сахарным диабетом может потребоваться коррекция гипогликемической терапии. При применении Дипроспана следует учитывать, что ГКС могут маскировать признаки инфекционного заболевания, а также снижать сопротивляемость организма инфекциям. Длительное применение ГКС может привести к задней субкапсулярной катаракте (особенно у детей), глаукоме с возможным поражением зрительного нерва и может способствовать развитию вторичной глазной инфекции (грибковой или вирусной). Необходимо периодически проводить офтальмологическое обследование, особенно у больных, получающих Дипроспан более 6 месяцев. При одновременном применении Дипроспана и сердечных гликозидов или препаратов, влияющих на электролитный состав плазмы, требуется контроль водно-электролитного баланса. С осторожностью назначают ацетилсалициловую кислоту в комбинации с Дипроспаном при гипопротромбинемии. Назначение Дипроспана при активном туберкулезе возможно лишь в случаях молниеносного или диссеминированного туберкулеза в сочетании с адекватной противотуберкулезной терапией
Показания:
Лечение у взрослых состояний и заболеваний, при которых ГКС терапия позволяет добиться необходимого клинического эффекта:
1. Заболевания костно-мышечной системы и мягких тканей, в т. ч. ревматоидный артрит, остеоартроз, бурситы, анкилозирующий спондилоартрит, эпикондилит, радикулит, кокцигодиния, ишиалгия, люмбаго, кривошея, ганглиозная киста, экзостоз, фасциит, заболевания стоп.
2. Аллергические заболевания, в т. ч. бронхиальная астма, сенная лихорадка (поллиноз), аллергический бронхит, сезонный или круглогодичный ринит, лекарственная аллергия, сывороточная болезнь, реакции на укусы насекомых.

Краткая информация по безопасности
3. Дерматологические заболевания, в т. ч. атопический дерматит, монетовидная экзема, нейродермиты, контактный дерматит, выраженный фотодерматит, крапивница, красный плоский лишай, инсулиновая липодистрофия, гнездная алопеция, дискоидная красная волчанка, псориаз, келоидные рубцы, обыкновенная пузырчатка, герпетический дерматит, кистозные угри.
4. Системные заболевания соединительной ткани, включая системную красную волчанку, склеродермию, дерматомиозит, узелковый периартериит.
5. Гемобластозы (паллиативная терапия лейкоза и лимфом у взрослых; острый лейкоз у детей).
6. Первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников (при обязательном одновременном применении минералокортикоидов).
7. Другие заболевания и патологические состояния, требующие системной ГКС терапии (адреногенитальный синдром, язвенный колит, регионарный илеит,синдром мальабсорбции, поражения слизистой глаза при необходимости введения препарата в конъюнктивальный мешок, патологические изменения крови при необходимости применения ГКС, нефрит, нефротический синдром).
Способ применения и дозы:
Внутримышечные, внутрисуставные, околосуставные, интрабурсальные, внутрикожные, внутритканевые и внутриочаговые инъекции. НЕ ВВОДИТЬ ВНУТРИВЕННО! НЕ ВВОДИТЬ ПОДКОЖНО! Строгое соблюдение правил асептики обязательно при применении Дипроспана. При системной терапии начальная доза Дипроспана в большинстве случаев составляет 1–2 мл. Введение повторяют по мере необходимости, в зависимости от состояния пациента. Внутримышечное (в/м) введение ГКС следует осуществлять глубоко в мышцу, выбирая при этом крупные мышцы и избегая попадания в другие ткани (для предотвращения атрофии тканей).
Препарат вводят в/м: - при тяжелых состояниях, требующих принятия экстренных мер; начальная доза составляет 2 мл, - при различных дерматологических заболеваниях; как правило, достаточно введения 1 мл суспензии Дипроспана, - при заболеваниях дыхательной системы. При бронхиальной астме, сенной лихорадке, аллергическом бронхите и аллергическом рините существенное улучшение состояния достигается после введения 1–2 мл Дипроспана. - при острых и хронических бурситах начальная доза для в/м введения составляет 1–2 мл суспензии. При необходимости проводят несколько повторных инъекций. Если желательно использование местных анестетиков, то используют 1% или 2% растворы прокаина гидрохлорида или лидокаина, не содержащие метилпарабена, пропилпарабена, фенола и других подобных веществ. При острых бурситах (субдельтовидном, подлопаточном, локтевом и преднадколенниковом) введение 1–2 мл суспензии в синовиальную сумку облегчает боль и восстанавливает подвижность сустава в течение нескольких часов. После купирования обострения при хронических бурситах применяют меньшие дозы препарата. Внутрисуставное введение Дипроспана в дозе 0,5–2 мл снимает боль, ограничение подвижности суставов при ревматоидном артрите и остеоартрозе в течение 2–4 ч после введения. Длительность терапевтического действия значительно варьируется и может составлять 4 и более недель. Рекомендуемые дозы препарата при введении в крупные суставы составляют от 1 до 2 мл; в средние – 0,5-1 мл; в мелкие – 0,25-0,5 мл. При некоторых дерматологических заболеваниях эффективно внутрикожное введение Дипроспана непосредственно в очаг поражения, доза составляет 0,2 мл/см2. Очаг равномерно обкалывают, используя туберкулиновый шприц и иглу диаметром около 0,9 мм. Общее количество введенного препарата на всех участках не должно превышать 1 мл в течение 1 недели. После достижения терапевтического эффекта поддерживающую дозу подбирают путем постепенного снижения дозы бетаметазона, вводимом через соответствующие интервалы времени. Снижение продолжают до достижения минимальной эффективной дозы. При возникновении или угрозе возникновения стрессовой ситуации (не связанной с заболеванием) может возникнуть необходимость в увеличении дозы Дипроспана. Отмену препарата после длительной терапии проводят путем постепенного снижения дозы.Наблюдение за состоянием пациента осуществляют, по крайней мере, в течение года по окончании длительной терапии или применения в высоких дозах.