Когортные и панельные исследования

Когортные исследования
Наверное, самые известные исследования в медицине
Откуда знаем, что курить вредно?
Откуда знаем, что высокий холестерин плох?
Откуда знаем, что высокое АД плохо?
…
Framingham, LRC, MRFIT, Seven Countries Study, MONICA, Nurses Health Study, Physicians Health Study, Western Electrics и многие другие.

Однако…
В последнее время их стало меньше
Дорого…
Очень дорого…
И долго…

Когортное исследование
Когорта – римское военное подразделение, группа солдат (1/10 легиона, примерно 480 человек {6 центурий}).
В принципе - группа людей, имеющих общую характеристику (возраст, пол, профессию)

Когортное исследование
Наблюдение за судьбой людей с общими характеристиками
До начала наблюдения следует удостовериться в том, что характеристики действительно общие, поэтому часто когортному исследованию предшествует одномоментное (cross-sectional)
Вариант исследования по типу случай-контроль
А иногда из серии одномоментных конструируется панельное

Одномоментные

Когортные (проспективные)

Когортные исследования
Два основных типа
Incidence/Inception Cohort
Изучение возникновения новых случаев в первоначально здоровой популяции
Prognostic Cohort
Изучение исходов в группе пациентов с заболеванием
Очевидно, что первый тип исследований значительно более сложный с точки зрения набора, удержания и т.п.

О чем надо помнить…
При планировании когортного исследования:
Репрезентативность
Полнота отслеживания
Точность и стандартность оценки исходов

Когортное исследование
Важнейшей характеристикой когортного исследования является его репрезентативность
Способность отражать исходную популяцию
Обычно когортные исследования более репрезентативны, чем РКИ

Итак, выборка

Случайная выборка
Известны параметры популяции
Используется выборочная рамка (frame)
Все участники имеют одинаковую вероятность отбора
Типы:
Простая случайная выборка (по таблице случайных чисел)
Систематическая выборка (определяется выборочный интервал)
Стратифицированная выборка (отбирается из групп)
Кластерная выборка (выборка из более крупных единиц)
Выборка в советской части LRC…

Неслучайная выборка
Параметры популяции неизвестны
Нет выборочной рамки
Вероятность попадания в выборку неизвестна
Типы:
Выборка удобства (convinience) - доступные для исследования объекты
Целевая выборка
Сетевая выборка/метод снежного кома
Квотная выборка (чрезмерное представление небольшой группы)

Критерии достоверности
Имелась ли группа отобранная сразу после начала заболевания?
Было ли наблюдение достаточно длительным, а потреи при наблюдении минимальными?
Были ли использованы объективные и несмещенные критерии оценки исхода?
Была ли проведена корректировка по важным прогностическим факторам?

Когорта
РЕПРЕЗЕНТАТИВНАЯ и ХОРОШО ОПРЕДЕЛЕННАЯ выборка пациентов в один и тот же период течения заболевания.
Обдумать возможность ошибок отбора
Продолжительность/тяжесть заболевания в момент начала наблюдения.

Пять этапов формирования выборки
Определить популяцию, сформулировав:
Критерии включения
Критерии исключения
Определить способ формирования выборки
Случайная/неслучайная
Определить размер выборки
Сформировать выборки
Сравнить данные по выборке с популяционными

Дизайн когортных исследований
Отбор вперед
1. Обследовать группу лиц, у которых нет исследуемого заболевания
Разбить на группы в зависимости от того, подвергались ли они воздействию фактора
Организовать наблюдение
Разделить на группы в зависимости от наличия заболевания в конце периода наблюдения

Важно определить исход
Оценка исхода должна быть жестко стандартизирована
Иначе возможны систематические ошибки ввиду влияния изучаемого фактора риска
Например, установление причины смерти
По свидетельству о смерти
На основании результатов вскрытия
Опрос родственников
Что лучше?

Наблюдение
Может быть периодический контакт для установления наступления исхода
Ежегодно проверять жив ли пациент, LRC
Периодические осмотры для изучения изменения состояния
Отслеживание изменений, возникновение новых случаев заболевания (Framingham)

Ретро/проспективная когорта
Проспективное
E+ # D+?
E- # D- ?
Хороший контроль качества информации
Требует длительного наблюдения
Единственная возможность для тех данных, которые не собираются рутинно
Ретроспективное
E+ # D+?
E- # D- ?
Быстрее =дешевле
Эффективно для заболеваний с длинным периодом наблюдения в виду длительного латентного периода или малой частоты
Качество зависит от существующей информации о воздействии

После определения исхода
Надо оценить частоту его наступления
Два варианта когорт
Открытая (нет фиксированного времени начала и окончания наблюдения)
Закрытая (есть время начала и окончания наблюдения)
Проблема – потери при наблюдении и конкурирующие исходы (ИБС/рак)

Дизайн когортных иследований
I. Фиксированное время наблюдения
Показатели заболеваемости:
кумулятивная заболеваемость (CI)
A/NE или C/ N0
Показатели связи (эффекта):
Относительный риск (RR)= CI отношение
A/NE
C/ N0

Дизайн когортных иследований
I. Переменное время наблюдения
Число “X” = количество новых случаев заболевания на момент времени t1
A = Количество лиц, подвергшихся воздействию фактора (X)
PYE = Количество ЧЛН среди подвергшихся воздействию
C = Количество лиц, не подвергшихся воздействию фактора (X)
PY0 = Количество ЧЛН среди не подвергшихся воздействию
“ЧЛН” - количество времени (лет), которое человек мог заболеть, находясь в исследовании

Дизайн когортных иследований
I. Переменное время наблюдения
t0 до t1 = временной промежуток= время исследования
Показатели :
Коэффициент заболеваемости (IR)
A/PYE or C/ PY0
Показатели связи (эффекта):
Отношение коэффициентов заболеваемости (IRR)
A/PYE
C/ PY0

Дизайн когортных исследований
А если скорость наступления исхода переменная?
Оценка эмпирической функции выживаемости
Месяц Число Умерло Цензурировано
0 10 0 0
1 10 1 0
3 9 2 1
4 6 0 1
5 5 2 0
6 3 2 0
9 1 1 0

Дизайн когортных исследований
А если скорость наступления исхода переменная?
Оценка эмпирической функции выживаемости
Месяц Число Умерло Цензурировано Выживаемость
0 10 0 0 1
1 10 1 0 9/10
3 9 2 1 7/9
4 6 0 1 1
5 5 2 0 2/5
6 3 2 0 2/3
9 1 1 0 0

Дизайн когортных исследований
А если скорость наступления исхода переменная?
Оценка эмпирической функции выживаемости
Месяц Число Умерло Выживаемость Кумулятивно
0 10 0 1 1
1 10 1 9/10 0,9
3 9 2 7/9 0,7
4 6 0 1 0,7
5 5 2 2/5 0,28
6 3 2 2/3 0,19
9 1 1 0 0
Кривая зависимости кумулятинвой выживаемости от времени называется кривой Каплана-Мейера

Кривые выживаемости

Было ли наблюдение достаточно длительным и полным?
Насколько длительным должно быть исследование?
Насколько полным должно быть отслеживание пациентов?

Были ли использованы объективные и несмещенные критерии оценки исходов ?
Смерть объективна, но причины могут быть и нет.
Надо ли использовать маскирование?

Имелась ли корректировка по прогностическим факторам?
Сопутствующие заболевания
Возраст, пол, раса, социально-экономический класс
Лечение
Важность статистической обработки данных – зачастую новые методы использовались именно в когортных исследованиях, например логистическая регрессия во Фрамингемском исследовании.

Каковы результаты?
Какова вероятность исхода за определенный период?
Насколько точна оценка?

Вероятность исхода
Кривые выживаемости
Средние значения (развитие, функционирование)
Шкалы риска

Показатели эффекта (связи)
Относительные показатели
Относительный риск (RR)
используется в когортных исследования
Отношение шансов (OR)
используется в исследованиях случай-контроль

Четырехпольная таблица

Показатели связи
c закрытой когортой
Отношение шансов (OR)
используется в исследованиях К/СК
Шансы (заболеть) среди подв. возд. = a/b
Шансы (заболеть) среди не подв. возд c/d
Отношение риска (RR)
используется в исследованиях К
Вероятность (заболеть) среди подв. возд. = a/(a+b)
Вероятность (заболеть) среди не подв. возд c/(c+d)

Относительные показатели
относительный риск, OR
Вероятность заболевания среди подвергшихся воздействию по отношению к референтной группе
RR, OR =1 => связи нет
RR, OR >1 => воздействие увеличивает риск
RR, OR <1 => воздействие протективно

Подведем итог
Суммирование данных по влиянию воздействия
Открытая когорта
IRR (IR)
HR (hazard)
Закрытая когорта
RR (risk)
OR (odds)

Когортный дизайн
Достоинства
Редкие воздействия
Множественные конечные точки
Ниже риск ошибок отбора
Можно рассчитать заболеваемость (абсолютные показатели) и относительные
Недостатки
Недостаточны для редких исходов
Более дорогие и требуют много времени
Ошибки:
Потери при наблюдении
Конкурирующие риски

Насколько точен результат?
Тестирование нулевой гипотезы
RR=1/ IRR=1
Доверительный интервал
Оценк параметра
Не забываем про влияние систематических факторов, поэтому чаще всего
Закрытая когорта
Логистическая регрессия
Регрессия по Пуассону
Открытая когорта
Модель Кокса
AFT модели
Регрессия по Пуассону (при стабильности скорости наступления исходов