КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ ИОНОВ Mn(II) И Fe(II) С ПРОСТРАНСТВЕННО ЭКРАНИРОВАННЫМИ О-ДИФЕНОЛАМИ И О-АМИНОФЕНОЛАМИ

Основные направления исследований координационных взаимодействий ионов металлов с биоактивными соединениями
синтез новых классов металлокомплексов с биологически активными и лекарственными веществами;
определение их строения и свойств; нахождение корреляции между физико-химическими свойствами полученных соединений и их биологической активностью;
выяснение механизма терапевтического действия металлокомплексов на молекулярном уровне;
сравнение терапевтических свойств лекарственных веществ и металлокомплексов на их основе.

Функциональная модификация биоактивных и лекарственных веществ с использованием
комплексообразования
повышение
фармакологического
эффекта
уменьшение побочного
действия и токсичности
преодоление устойчивости
патогенных микроорганизмов
по отношению к традиционным
лекарственным средствам

Актуальность комбинированной химиотерапии смешанных инфекций и разработки новых лекарственных средств широкого спектра действия обусловлены следующими причинами
увеличением числа пациентов с ослабленным иммунитетом и высоким риском развития оппортунистических инфекций (туберкулеза, кандидоза, аспергиллеза и др.), невосприимчивых к стандартной антимикробной терапии;
ростом частоты инфекий, вызванных штаммами бактерий, грибов и вирусов, резистентными к широкоприменяемым лекарственным сребствам.

Цель исследования
изучение комплексообразования ионов Mn(II) и Fe(II) с производными пространственно экранированных о-дифенолов и о-аминофенолов в водно-этанольном растворе, определение состава комплексов и геометрии их координационных узлов в твердом состоянии, а также оценка уровня их антимикробной активности.

Задачи исследования
изучить возможность образования комплексов Mn(II) и Fe(II) с полидентатными лигандами фенольного ряда и провести оценку их устойчивости в растворах;
разработать метод синтеза, выделения и очистки устойчивых комплексов;
определить состав, структуру и физико-химические свойства комплексов;
провести фармакологический скрининг лигандов и их комплексов с ионами Mn(II) и Fe(II).

Объекты исследования
комплексы Mn(II) и Fe(II) с производными пространственно экранированных о-дифенолов и о-аминофенолов.
Предмет исследования
структурные, физико-химические параметры и биологическая активность указанных объектов, а также реакции комплексообразования и редокс-процессы с участием о-дифенолов и о-аминофенолов и ионов металлов в растворе.

Производные о-дифенолов и о-аминофенолов

Основные положения, выносимые на защиту
Методы синтеза металлокомплексов производных о-дифенолов и о-аминофенолов , основанные на представлениях о том, что для их направленного синтеза необходимо использовать лиганды в определенных редокс и ионной формах с высокой нуклеофильностью центров координации ионов металлов.
Совокупность теоретических представлений и экспериментальных данных по комплексообразованию в водно-этанольном растворе о-дифенолов и о-аминофенолов с ионами металлов, на основании которых установлено участие в процессе определенных ионных и редокс форм лигандов.
Результаты физико-химических исследований, позволившие установить состав и геометрические параметры координационных узлов металлокомплексов, охарактеризовать их как неэлектролиты, низкоспиновые пара- и диамагнетики, термически устойчивые и высоколипофильные соединения.
Результаты исследования биологической активности металлокомплексов о-дифенолов и о-аминофенолов, на основании которых среди них определены базовые структуры с антимикробной активностью.

Методы исследования
Потенциометрическое титрование
Рентгенофазовый анализ
Элементный анализ
Кондуктометрия
Термогравиметрический анализ
ИК-спектроскопия
ЭПР-спектроскопия
Оптическая спектроскопия
Микробиологическое исследование

К1
M2++H2L ↔ MHL+ + H+
К2
MHL++H2L ↔ M(HL)2 + H+
M = Fe2+, Mn2+
Было исследовано 10 систем ион металла(II)−лиганд.
Рассчитанные величины общих констант устойчивости металлокомплексов находятся в интервале 1,86⋅105÷1,70⋅106.
Основные равновесия комплексообразования

Общая схема синтеза металлокомплексов
Лиганды (L): производные пространственно экранированных о-дифенолов и о-амифенолов
Металлы-комплексообразователи (M):
Fe2+ и Mn2+
Комплексы – неэлектролиты:
Λмоль = 2,3÷11,43 Ω–1 см2 моль–1

Кривые ТГ и ДТА комплекса Fe(LII)2
Термогравиметрический анализ
Кривые ТГ и ДТА комплекса Mn(LII)2

–OH
–OH
Комплекс
Лиганд
Координация OH-групп
Состав координационных узлов металлокомплексов установлен методом ИК-спектроскопии

C–O
C–O
Комплекс
Лиганд
Координация OH-групп

N–H
N–H
Лиганд
Комплекс
Координация -NHR группы

Комплекс
M–N
M–О
Появление новых полос

В спектрах ЭПР всех исследовавшихся комплексов Mn(II) присутствует широкий сигнал (200–500 G), величина g-фактора которого составляет 2,015–2,04.
Отсутствие сигнала в спектрах ЭПР у комплексов Fe(II) свидетельствует об их диамагнитном состоянии.

225–240, 275–300 нм
ВПЛ
ВПЛ
ПЗЛМ
Полосы ВПЛ и ПЗЛМ в спектрах металлокомплексов
Полосы переноса заряда с участием орбиталей лиганда и металла (ПЗЛМ)
375–470 нм, Ophenolate→MII
350–380 нм, N(σ)→MII
M = Fe, Mn
Внутреннее поглощение лиганда (ВПЛ)

Полосы d–d переходов в спектрах металлокомплексов
d–d
d–d
570–585 нм (d–d)
MO4
525–570 нм (d–d)
MnO6
515–580 нм (d–d)
MO2N2
M=Fe, Mn

Геометрия координационных узлов комплексов Fe(II) и
Mn(II) установлена методом оптической спектроскопии
а) плоскоквадратная
M = Fe2+, Mn2+

б) октаэдрическая

Тест-культуры
Грамположительные бактерии: Staphylococcus saprophiticus, Bacillus subtilis, Sarcina lutea;
Грамотрицательные бактерии: Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens;
Грибы: Aspergillus niger, Fusarium sp., Mucor sp., Penicillium lividum, Botrytis cinerea.

В отношении грамположительных бактерий наиболее активны
(МИК~6,2 мкг/мл) металлокомплексы

Все комплексы Mn(II) и Fe(II) с
лигандами I−III продемонстрировали очень высокую активность (RI = 90–100%) в отношении культур мицелиальных грибов Mucor spp., Fusarium spp. и Botrytis cinerea.

Установлена высокая активность комплекса Mn(LI)2 в отношении грамположительных бактерий и грибов

Выводы
Изучен процесс комплексообразования ионов Fe(II) и Mn(II) с производными пространственно экранированных о-дифенолов и о-аминофенолов.
Установлено образование в водно-этанольном растворе металлокомплексов, в которых отношение M(II):L=1:2, их общие константы устойчивости изменяются в пределах 1,86⋅105÷1,70⋅106.
Синтезировано 9 новых комплексов Fe(II) и Mn(II).
Методами спектроскопии установлена плоскоквадратная (МO4 и MO2N2) и октаэдрическая (МnO6) геометрия координационных узлов металлокомплексов.
Выявлена умеренная антибактериальная и высокая антифунгальная активность синтезированных комплексов Mn(II) и Fe(II).

Основные публикации
Комплексообразование Fe(II) и Mn(II) с производными пространственно экранированных серосодержащих дифенолов / Т.В. Ковальчук, Н.В. Логинова, А.Т. Гресь, Г.И. Полозов, Н.П. Осипович, О.И. Шадыро // Физико-химические процессы в неорганических материалах: сб. науч. ст., Кемерово, 10–12 сент. 2007 г.: в 2 т. / Кемер. гос. ун-т.; – Кемерово, 2007. – Т.2. – С.99–101.
Комплексообразование Mn(II) и Fe(II) с производными аминофенолов и серосодержащих дифенолов / А.Т. Гресь, Т.В. Ковальчук, Н.В. Логинова, Г.И. Полозов, Н.П. Осипович, А.А. Чернявская, И.И. Азарко, Р.А. Желдакова, О.И. Шадыро // Свиридовские чтения: сб. ст., Минск 8–10 апреля 2008 г. / Белорус. гос. ун-т; редкол.: Т.Н. Воробьева [и др.]. – Минск, 2008. – Вып. 4. − С. 149−156.
Биоактивные комплексы Co(II), Ni(II) и Zn(II) с производными серосодержащих дифенолов / Т.В. Ковальчук, Н.В. Логинова, А.Т. Гресь, Г.И. Полозов, Н.П. Осипович, А.А. Чернявская, Р.А. Желдакова, О.И. Шадыро // Свиридовские чтения : сб. ст., Минск 8–10 апреля 2008 г. / Белорус. гос. ун-т; редкол.: Т.Н. Воробьева [и др.]. – Минск, 2008. – Вып. 4.− С. 142−148.
Комплексообразование Cu(II), Mn(II) и Fe(II) с фосфонатными производными дифенолов / Т.В. Ковальчук, Н.В. Логинова, А.Т. Гресь, Г.И. Полозов, Н.П. Осипович, А.А. Чернявская, О.И. Шадыро // Свиридовские чтения: сб. ст. / Белорус. гос. ун-т; редкол.: Т.Н. Воробьева [и др.]. – Минск, 2009. – Вып. 5.− С. 212−217.
Комплексообразование ионов железа(II) с производными серосодержащих о-дифенолов / Т.В. Ковальчук, Н.В. Логинова, А.Т. Гресь, Г.И. Полозов, Р.А. Желдакова, Н.П. Осипович, А.А. Чернявская, О.И. Шадыро // XXIV Междунар. Чугаевская конф. по коорд. химии: тез. докл., Cанкт-Петербург, 14–19 июня 2009 г. / Ин-т. общ. и неорг. химии им. Н.С.Курнакова РАН. – Cанкт-Петербург, 2009. – С. 584–585.

Основные публикации
Биоактивные комплексы марганца(II) с фосфонатными производными пространственно экранированных дифенолов / А.А. Чернявская, Т.В. Ковальчук, Н.В. Логинова, А.Т. Гресь, Р.А. Желдакова, Г.И. Полозов, Н.П. Осипович, О.И. Шадыро // XXIV Междунар. Чугаевская конф. по корд. химии: тез. докл., Cанкт-Петербург, 14–19 июня 2009 г. / Ин-т. общ. и неорг. химии им. Н.С.Курнакова РАН. – Cанкт-Петербург, 2009. – С. 601.
Redox-active metal(II) complexes of sterically hindered phenolic ligands: antibacterial activities and reduction of cytochrome c / N.V. Loginova, Y.V. Faletrov; T.V. Koval’chuk, N.P. Osipovich, G.I. Polozov, A.A. Chernyavskaya, R.A. Zheldakova; I.I. Azarko; A.T. Gres’; O.I. Shadyro; V.M. Shkumatov // Polyhedron. – 2010. – Vol. 29. – P. 1646–1652.
Антифунгальная активность комплексов железа(II) с производными пространственно экранированных серосодержащих дифенолов / Т.В. Ковальчук, А.Т. Гресь, Н.В. Логинова, Г.И. Полозов, Р.А. Желдакова, Н.П. Осипович, А.А. Чернявская, О.И. Шадыро // Медико-социальная экология личности : состояние и перспективы : материалы VIII Междунар. конф., Минск, 2–3 апреля 2010 г.: в 2 ч. / Белорус. гос. ун-т ; редкол.: В.А. Прокашева [и др.]. – Минск: Изд. центр БГУ, 2010. – Ч. 2 – С. 139–141.
Биоактивные комплексы Mn(II) и Fe(II) с пространственно экранированными о-дифенолами / А.Т. Гресь, Т.В. Ковальчук, А.А. Чернявская // Первый шаг в науку – 2010: сб. материалов междунар. форума студ. и учащ. молодежи, Минск, 3–6 мая 2010 г. / Центр студ. научных инициатив НАН Беларуси. – Минск: «Четыре четверти», 2010. – С. 329–331.
Комплексообразование Mn(II) и Fe(II) с пространственно экранированными о-дифенолами и о-аминофенолами / А.Т. Гресь, Т.В. Ковальчук // Научные стремления – 2010: сб. материалов Респ. науч.-практ. молодеж. конф. с междунар. участием, Минск, 1–3 ноября 2010 г. В 2 ч. Ч. 2 / Нац. акад. наук Беларуси, Совет молодых ученых НАН Беларуси; редкол.: В. В. Казбанов [и др.]. — Минск: Беларус. навука, 2010. –С. 636–639.