Мониторинг и аудит клинических исследований

Определение
Мониторинг - деятельность, заключающаяся в контроле за ходом клинического исследования, обеспечении его проведения, сбора данных и представления результатов в соответствии с протоколом, стандартными операционными процедурами, надлежащей клинической практикой (GCP) и нормативными требованиями
ICH GCP / ГОСТ Р 52379-2005

Мониторирование может осуществляться
сотрудник спонсора
контрактно-исследовательская организация (Contract Research Organisation, CRO)
независимый монитор

Цели мониторирования
Убедиться что:
права и благополучие субъектов защищены
представленные данные являются точными, полными и подтверждаются первичной документацией
исследование проводится в соответствии с текущей версией протокола/поправок и требованиями GCP

Виды визитов
визит селекции исследовательского центра
визит открытия центра
плановый мониторинговый визит внеплановый мониторинговый визит
ко-мониторинговый визит
аудит
визит закрытия центра

Обязанности монитора
проверить адекватность квалификации исследователей и достаточность имеющегося персонала для проведения исследований
проверка соблюдения исследователем протокола
убедиться в том, что письменное информированное согласие каждого субъекта было получено до начала участия в исследовании
проверить соблюдение критериев включения / исключения
проверить правильность, полноту и своевременнность регистрации данных
проверить правильность и полноту данных в ИРК, первичных документах и других относящихся к исследованию записях путем сопоставления их между собой

Обязанности монитора
проверить сроки годности и условия хранения препарата
убедиться в том, что назначение препаратов сделано правильно
проверить правильность регистрации распределения и движения препарата
должен сообщить исследователю о выявленных ошибках в документах пациентов, и проследить за их исправлением
предоставить отчет спонсору

Аудит
клинических исследований

Контроль качества
главный исследователь, исследовательская команда
монитор центра (мониторинговый визит)
спонсор / КИО (ко-мониторинговый визит)
Data Management (DCF, queries)
Проверка качества
аудит
спонсор
КИО
независимый аудитор
инспекция
Министерство здравоохранения и социального развития
FDA
EMEA

Определение
Аудит - комплексная и независимая проверка относящихся к исследованию деятельности и документации, проводимая для подтверждения соответствия этой деятельности, а также процедур сбора, анализа и представления данных протоколу, стандартным операционным процедурам спонсора, надлежащей клинической практике (GCP) и нормативным требованиям.
ICH GCP / ГОСТ Р 52379-2005

Цели и задачи аудита
Убедиться что:
обеспечивается безопасность и соблюдаются права субъектов исследования исследователь и персонал исследования достаточно квалифицированы, имеют соответствующую подготовку для проведения исследования соблюдают протокол и процедуры исследования
собранные данные являются достоверными
мониторы клинических исследований выполняют свою работу правильно и своевременно
подготовка к возможной проверке со стороны официальных инстанций

Виды аудитов
Внутренний – проводится сотрудниками отдела качества фармацевтической компании или КИО, которые непосредственно участвуют в данном исследовании
Внешний - аудит проводиться независимой третьей стороной, т.е. сотрудниками отдела качества или КИО, которая не принимала никакого участия в организации и проведении данного исследования
Аудит организации (qualification audit) - проверяется деятельность сотрудников спонсора или КИО, непосредственно вовлечённых в процесс организации, проведения и контроля клинического исследования
Аудит исследовательского центра (on-site audit) - обеспечивает гарантию качества деятельности сотрудников исследовательского центра – непосредственного места проведения клинического исследования.

Аудит исследовательского центра
Плановый – 10-25% центров
Вне плановый (For Cause Audit) – критерии выбора:
большое количество и высокая скорость набора пациентов
одновременное участие исследователя в нескольких исследованиях
исследовательский центр, в котором довольно часто регистрируются отклонения от протокола и процедур исследования
исследовательский центр, в котором зарегистрирован большой процент серьёзных нежелательных явлений, по сравнению с другими центрами, и наоборот, центр в котором исследователь не сообщает или сообщает о незначительном количестве нежелательных явлений по сравнению с другими исследователями
факт получения сомнительных данных об эффективности исследуемого препарата
подозрение на обман или фальсификацию данных

Время проведения аудита
Перед исследованием (обычно для фазы I)
В период включения В период наблюдения за пациентами
После окончания активной работы с пациентами
После закрытия центра

Объекты проверки
Случайно выбранные ИРК
100% информированные согласия
100% несовершеннолетних пациентов
100% серьезные нежелательные явления
Регуляторные документы
Учет и расход препарата
Сличение всех документов исследования с первичной документацией

Классификация находок аудита
Значительное несоответствие правилам ICH GCP и существенные ошибки в данных исследования – (major findings) - требуются срочные меры для их разрешения.
Незначительные ошибки в организации работы мониторов и исследователей – (minor findings) – требуются меры для их разрешения.
Советы аудитора - (recommendations), не требующие каких-либо мер со стороны исследователей, направленные на улучшение качества проведения исследования в дальнейшем.

Инспекция
клинических исследований

Определение
Инспекция - действие уполномоченных органов, заключающееся в официальной проверке документации, оборудования, иных материалов, имеющих, по мнению уполномоченных органов, отношение к клиническому исследованию и находящихся в исследовательском центре, в помещениях спонсора и/или контрактной исследовательской организации, а также иных организациях, имеющих, по мнению уполномоченных органов, отношение к исследованию.
ICH GCP / ГОСТ Р 52379-2005

Проводится
Министерство здравоохранения и социального развития – для исследований, проводящихся на территории Российской Федерации
Food and Drug Administration (FDA) – для исследований с подписанием форм FDA-1572 (Обязательства исследователя) и
FDA-3455 (Раскрытие финансовой заинтересованности)
European Medicines Agency (EMEA) – для исследований, проводящихся на территории стран Европы

Инспекция Министерства здравоохранения и
социального развития
Инспектируемый центр предупреждается о проверке в письменной форме
Объекты проверки:
Случайно выбранные ИРК
100% информированные согласия
100% несовершеннолетних пациентов
100% серьезные нежелательные явления
Регуляторные документы
Учет и расход препарата
Сличение всех документов исследования с первичной документацией

FDA инспекция
Плановые - центры для проведения плановых инспекций выбираются наугад, когда нет подозрений в каких-либо дефектах работы исследователей; ежегодно FDA проводит около 200 плановых проверок.
Внеплановые – критерии выбора:
Исследователь выполняет слишком большое количество работы
Исследователь выполнил работу, которая не входит в его специальность
Показатели эффективности и токсичности препарата, высылаемые исследователем, значительно превышают показатели эффективности данного препарата, полученные другими исследователями
Исследователь набрал слишком много подходящих для исследования пациентов, чем кажется возможным

FDA инспекция
Внеплановые – критерии выбора:
Исследователь набрал запланированное количество пациентов для проведения клинического исследования «слишком быстро».
Исследователь предоставляет лабораторные результаты, которые «слишком постоянны» (слишком незначительны изменения от визита к визиту) или они «слишком отличаются» от результатов, предоставляемых другими исследователями.
В FDA поступило замечание на конкретного исследователя со стороны спонсора.
Ежегодно FDA проводит около 40 внеплановых проверок работы исследователей.

Объекты инспекции
Роль каждого участника исследования, входящего в группу исследователя
Степень делегирования полномочий от исследователя.
Где проводились конкретные процедуры
Как и где собирается и хранится информация
Контакты с монитором – как часто происходят и по какой причине
Соблюдение требований к Информированному Согласию Пациента
Соблюдение постановлений этического комитета
Учет препарата
Соблюдение Протокола.
Выборочный Аудит Данных - Сопоставление ИРК с первоначальной документацией, находящейся в центре. Могут быть запрошены истории болезни выбранных пациентов для сравнения их с ИРК или первоначальной документацией.

Классификация результатов
NAI — no action indicated. Требования к проведению исследования соблюдены полностью;
VAI — voluntary action indicated. Неточное соблюдение требований к проведению исследования. Исследователю даются рекомендации на будущее. Данные, полученные исследователем, принимаются FDA для изучения и принятия решения о регистрации препарата;
OAI — official action indicated. Исследование проводилось с серьезным нарушением международных и/или местных требований, выявлена необходимость регуляторных или административных санкций в отношении исследователя и/или медицинского учреждения вплоть до дисквалификации исследователя и/или предъявления ему судебного иска, либо вплоть до аннулирования полученных результатов.

Дисквалификация исследователей
В том случае, если в ходе инспекции будет выявлено, что исследователь неоднократно или намеренно нарушил правила GCP или сообщал заведомо ложные данные спонсору, то:
FDA впоследствии не примет данные от этого исследователя
FDA уведомит спонсора о том, что данные от этого исследователя не могут быть приняты
Черный список – Debarment list
http://www.fda.gov/ora/compliance_ref/debar

Дисквалификация исследователей

FDA инспекция
В течение 15 дней в FDA должен быть послан ответ с планом корректирующих мероприятий
Классификация результатов
D – дисквалификация. Исследователь лишается возможности участвовать в FDA исследованиях
R – ограничение. Исследователь соглашается с ограничениями своих полномочий при участии в исследовании
A – восстановление. Исследователь предоставил приемлемые письменные или устные гарантии в том, что он будет следовать GCP