Особенности АРВ терапии ВИЧ-инфицированных женщин

Количество взрослых и детей, живущих с ВИЧ/СПИД в разных регионах мира, к концу 2007
33.2 M живущих с ВИЧ/СПИД
30.8 M взрослых
15.4 M женщин
2.5 M детей (<15 лет)
Севернная Америка
1.3 M
480,000 – 1.9 M
Карибы
230,000
210,000 – 270,000
Латинсксая Америка
1.8 M
(1.4 - 1.9 M)
Северная Африка и Средний Восток
380,000
270,000 – 500,000
Субсахариальная Африка
22.5 M
20.9 – 24.3 M
Восточная Азия
800,000
620,000 – 960,000
Южная и ЮВ Азия
4.0 M
3.3 – 5.1 M
Океания
75,000
53,000 – 120,000
Западная Европа
760,000
600,000 – 1.1 M
Восточная Европа и
Центральная Азия
1.6 M
1.2 – 2.1 M
Распространение
(Разброс значений)
Источник: UNAIDS 2007 Report on the Global AIDS Epidemic

Гетеросексуальный путь превалирует по частоте инфицирования среди женщин
Пути инфицирования женщин в Европе1 и в Канаде2
% случаев
Ключевая тенденция в РФ – рост частоты инфицирования при гетеросексуальном контакте
EuroHIV. HIV/AIDS surveillance in Europe. End-year report 2006. 2007 no.75. Accessed November 2008. www.eurohiv.org
Public Health Agency of Canada. HIV/AIDS Epi updates. November 2007
Pan American Health Organization. Gender and HIV. Accessed November 2008. www.paho.org
Larkin J et al. HIV in women: recognizing the signs. Medscape General Medicine 1999: 1(1). www.medscape.com

Распределение ВИЧ-позитивных в России по полу
и годам выявления
44%
Женщины составляют 32% (136 тыс.) от всех зарегистрированных инфицированных ВИЧ в РФ на 31.12.2007 г.

Распределение ВИЧ-позитивных в России по основным причинам заражения в 1987- 2007 гг.
6%
93%
35%
64%

ВИЧ-инфицированные женщины
Критерии выбора АРВ терапии
АРВ терапия должна быть эффективной и безопасной для женщин
АРВ терапия должна быть безопасной в течение беременности и обеспечивать оптимальную профилактику передачи ВИЧ от матери ребенку
АРВ терапия для женщин должна быть удобной, иметь гибкий режим приема, не нарушающий повседневный образ жизни
АРВ терапия не должна приводить к развитию депрессии
Женщина нуждается в том, чтобы АРВ терапия минимизировала риск развития видимых побочных эффектов

ВИЧ инфицированные женщины
Критерии выбора АРВ терапии
АРВ терапия должна быть эффективной и безопасной для женщин
АРВ терапия должна быть безопасной в течение беременности и обеспечивать оптимальную профилактику передачи ВИЧ от матери ребенку
АРВ терапия для женщин должна быть удобной, иметь гибкий режим приема, не нарушающий повседневный образ жизни
АРВ терапия не должна приводить к развитию депрессии
Женщина нуждается в том, чтобы АРВ терапия минимизировала риск развития видимых побочных эффектов

Частота незапланированной беременности в США
Finer LB and SK Henshaw. Perspectives on Sexual and Reproductive Health 2006; 38(2):90-96
Примерно половина беременностей незапланированные
Беременности

Частота незапланированной беременности среди ВИЧ-инфицированных женщин
В 49% беременность не запланирована
Частота в завиcимости от возраста :
82% женщин 15-19
60% женщин 20-24
43% женщин 25-29
33% женщин 30-34
29% женщин 35-39
38% женщин старше 40
Риск незапланированной беременности увеличивается у ВИЧ-инфицированных:
Подростков
Несовершеннолетних
Малоимущих
Малообразованных
Незамужних
Perspectives on Sexual and Reproductive Health, 2006, 38(2):90–96

PACTG 367 n= 2,895 беременных
Время постановки диагноза (1998-2001)
Диагностика ВИЧ среди беременных женщин в США
Shapiro D, et. al. 11th CROI 2004, poster 99

Сроки выявления ВИЧ-инфекции у беременных женщин в РФ
Информационный бюллетень «Мониторинг и оценка мероприятий по профилактике передачи
ВИЧ-инфекции от матери ребенку на территориях РФ в 1996-2008 гг. Санкт-Петербург, 2009

Вертикальная передача ВИЧ
Без использования вертикальной профилактики передачи ВИЧ, частота передачи ВИЧ от матери к ребенку составляет 16%–25% в Северной Америке и Европе
В США в 1994 году до введения в стандарты ZDV частота передачи ВИЧ была 21%
В 1995 году частота передачи ВИЧ снизилась до 11%
Сегодня риск вертикальной передачи ВИЧ составляет не более <2%. Это связано с использованием:
эффективной АРВ терапии
кесарева сечения по показаниям
искусственного вскармливания
Public Health Service Task Force Recommendations for Use of Antiretroviral
Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women 24-May2010

Роль высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) в профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку
Cooper et al. JAIDS 2002; 29:484–494
0
5
10
15
20
25
Без терапии
ZDV
монотерапия
Комбинир.
ПРВТ*
ВААРТ
Частота инфицирования
(% от общего числа)
10.4%
3.8%
1.2%
20%
Январь 1990 -июнь 2000
2.549 ВИЧ-инфицированных беременных
1.542 родившихся детей
* Комбинированная ПРВТ: 2 препарата при отсутствии или с 1 высокоактивным ПРВТ

Слагаемые успешной профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку
При естественных родах
атравматичная тактика ведения родов
санация родовых путей
уменьшение длительности
безводного периода
Плановое кесарево сечение
Искусственное вскармливание
с рождения
Снижение вирусной нагрузки у матери
Предотвращение контакта ребенка с биологическими жидкостями матери
Противо-
ретровирусные
препараты

Сроки выявления ВИЧ-инфекции
у беременной женщины
ФГУ РКИБ Росздрава
Определяют начало и выбор схемы профилактики
Обследование на ВИЧ-инфекцию:
При первичном обращении по поводу беременности
На сроке беременности 30-32 недели
Диагностика с помощью экспресс-методов в родильном доме*

Назначение ПРВП беременным ВИЧ(+) женщинам
ФГУ РКИБ Росздрава

Дифференцированный подход
к выбору схемы АРВ терапии у беременной
ФГУ РКИБ Росздрава

Рекомендации EACS по лечению ВИЧ-инфицированных беременных женщин
EACS Guidelines Version 5 November 2009 При применении Калетры во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. ВИЧ-инфицированным женщинам следует отказаться от грудного вскармливания (Инструкция по применению препарата Калетра)

Рекомендации DHHS по лечению ВИЧ-инфицированных беременных женщин
Public Health Service Task Force Recommendations: Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women; 24-May 2010
# Возможно применение после 1-го триметра беременности, если нет альтернативы.
*Ко-инфекция ВИЧ/гепатит В
При применении Калетры во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. ВИЧ-инфицированным женщинам следует отказаться от грудного вскармливания (Инструкция по применению препарата Калетра)

ННИОТ и ИП у беременных. РФ 2009
При применении Калетры во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. ВИЧ-инфицированным женщинам следует отказаться от грудного вскармливания (Инструкция по применению препарата Калетра)

Риск гепатотоксичности при приеме NVP в зависимости от числа CD4+ клеток и пола
NVP не должен применяться у женщин и мужчин с числом CD4+ клеток >250 кл/мм3 and 400 кл/мм3, соответственно
250
Гепатотоксичность
0.9%
11.0%
Женщины
Число CD4+ клеток до начала терапии
400
300
200
100
500
Гепатотоксичность
1.2%
6.3%
Мужчины
Viramune [package insert], January 2005
0
400
300
200
100
500
0

Риск развития резистентности при применении NVP
144 женщины получали NVP как единственный компонент АРВ терапии для профилактики вертикальной передачи ВИЧ
Мутация K103N была обнаружена у 60 (41,7%) женщин на 6-8 неделе терапии
T.S.Flys, 2007, JID, 195(1), 711

www.apregistry.org
Международный регистр

Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report for 1-Jan 1989 – 31-Jan 2010. Issued June 2010
Частота рождения детей с пороками развития (НПР) в зависимости от применении АРВ препарата в первом триместре беременности

Retrovir (zidovudine, AZT) C
Videx (didanosine, DDI) B
Hivid (zalcitabine, DDC) C
Zerit (stavudine, D4T) C
Epivir (lamivudine, 3TC) C
Ziagen (abacavir, ABC) C
Viread (tenofovir, TDF) B
Emtriva (emtricitabine, FTC) B
Viramune (nevirapine, NVP) C
Rescriptor (delavirdine, DLV) C
Sustiva (efavirenz, EFV) D
Fortovase (saquinavir, SQVHGC) B
Invirase (saquinavir, SQVSGC) B
Crixivan (indinavir, IDV) C
Norvir (ritonavir, RTV) B
Viracept (nelfinavir, NFV) B
Agenerase (amprenavir, APV) C
Kaletra (lopinavir/ritonavir, LPV/r) C
Reyataz (atazanavir, ATV) B
Lexiva (fos-amprenavir, f-APV) C
Aptivus (tipranavir, TPV) C
Fuzeon (enfuvirtide, T-20) B
НИОТы
Ингибиторы слияния
Ингибиторы протеазы
ННИОТы
Класс АРВ препарат Категории беременности по классификации FDA
Watts et al. Am J Ob Gyn 2004;191:985-92

Влияние беременности на фармакокинетику АРВ препаратов
(1) Acosta EP HIV Clin Trials 2001;2:460-5. (2) Acosta EP. AAC 2004;48:430-6; (3) Kosel BW. AIDS 2003;17:1195-9; (4) Heeswijk RPG 5th PK workshop, Italy (Abs #3.2); (5) Hayashi S AIDS 2000;14:1061-4. (9) Mirochnick M. Pediatr Infect Dis J. 2001;20:803-5. (10) Stek A. AIDS 2006 (11) Lyons F, 13th CROI, Denver 2006, #709) (12) Khuong-Josses MA. 14th CROI, Los Angeles 2007, #743 (13) Eley T, 15th CROI, Boston 2008 #624; (14) Kiser J, 16th CROI, Montreal 2009, #946 (15) Eley T, XVII IAC, Mexico City 2008, #TUPE0121; (16) Sabbatini F, XVII IAC, Mexico City 2008, #TUPE0124; (16) Favet A; 10th Clin Pharm WS 2009; #57, (17) Cressey T, 17th CROI 2010 San Francisco, #906, (18) Best B, JAIDS Aug 2010;54, 381-388

Фармакокинетика стандартной дозы LPV/r (МЖК) у беременных: исследование PACTG1026s
ВИЧ+ беременные женщины LPV/r МЖК 400/100 мг 2 р.д.
LPV ФК измеряли:
30–36 неделя беременности (n=17)
6–12 неделя после родов (n=8)
⇩ LPV на поздних сроках беременности против послеродового срока и небеременных (контрольной группы)
AUC (мкг*ч/мл [95% ДИ]):
Поздние сроки беременности: 44 [22, 60]
После родов: 62 [36, 87]
Stek A, et al. XV IAC, Bangkok 2004, #LbOrB08
Концентрация LPV в плазме крови во время беременности и
в послеродовой период
IC50 LPV
Часы после приема
Средняя концентрация LPV (мкг/мл)
Беременные (n=17)
После беременности (n=8)
14/15 РНК ВИЧ <400 копий/мл
Все дети ВИЧ отрицательные
* 52 µg hr/mL: 10th перцентиль AUC у небеременных взрослых
** 80 µg hr/mL: медиана AUC у небеременных взрослых

Фармакокинетика увеличенной дозы LPV/r(таблетки) у беременных: исследование IMPAACT1026s
Стандартная доза (после родов) Увеличенная доза 600/150 мг
(3-ий триместр)
Средняя концентрация лопинавира
Best B et al, JAIDS 2010;54:381–388
ВИЧ+ беременные женщины LPV/r таблетки 600/150 мг 2 р.д. в 3-м триместре беременности
LPV ФК измеряли:
2-ой триместр беременности (n=7)
3-ий триместр беременности (n=25)
Через 2 недели после родов (n=19)
% женщин с AUC >52 мкг•ч/мл (норма для небеременных женщин)
2-ой триместр - 86%
3-ий триместр – 92%
После родов - 100%

Фармакокинетика увеличенной дозы LPV/r(таблетки) у беременных: исследование IMPAACT1026s
Заключение авторов:
На основании результатов данного исследования авторы предлагают увеличить дозу таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг 2 р.д. в 3-м триместре беременности и рассмотреть возможность увеличения дозы во 2-м триместре беременности, особенно для женщин, имеющих опыт применения ингибиторов протеазы. Доза таблеток лопинавира/ритонавира может быть возвращена к стандартной (400/100 мг 2 р.д.) в течение 2-х недель после родов.
Best B et al, JAIDS 2010;54:381–388
При применении Калетры во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. ВИЧ-инфицированным женщинам следует отказаться от грудного вскармливания (Инструкция по применению препарата Калетра)

Рекомендации DHHS: LPV/r рекомендованный ИП для беременных женщин
Исследования фармакокинетики (ФК) стандартной дозы LPV (капсулы, 3 капсулы 2 раза в день) в течение 3-го триместра беременности показали, достоверно более низкий уровень LPV, по сравнению с уровнем после родов и у небеременных женщин; увеличение дозы до 4-х капсул LPV/r 2 раза в день в 3-м триместре приводило к нормализации ФК параметров; ко 2-ой неделе после родов доза LPV/r возвращалась к стандартной.
Некоторые эксперты предлагают принимать стандартную дозу LPV/r (2 таблетки 2 раза в день) в течение беременности с мониторингом вирусологического ответа и уровня препарата, если доступно.
Другие эксперты экстраполируют данные по фармакокинетике капсул и предлагают увеличивать дозу LPV/r в 3-м триместре с 2 до 3 таблеток 2 раза в день, возвращаясь к стандартной дозе после родов.
Доза LPV/r один раз в день не рекомендована в течение беременности, т.к. не известно остается ли уровень препарата адекватным при данной дозировке
Available at: http://aidsinfo.nih.gov/guidelines.
При применении Калетры во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. ВИЧ-инфицированным женщинам следует отказаться от грудного вскармливания (Инструкция по применению препарата Калетра)

Риск преждевременных родов и низкой массы тела новорожденных в зависимости от применения ИП
Patel K. JID 2010:201 (1 April); 1035

Характеристика пациентов и АРВ терапии
Всего в это проспективное когортное исследование было включено 777 беременных женщин, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и не получавших антиретровирусных (АРВ) препаратов до наступления беременности.
Из 777 участниц исследуемой популяции 558 (72%) получали комбинированную АРВ терапию, в состав которой входили ИП.
- зидовудин с ламивудином и нелфинавиром (47%) и
- зидовудин с ламивудином, лопинавиром и ритонавиром (22%).
У 202 женщин (26%) проводилось комбинированное АРВ лечение без ИП; наиболее часто использовались зидовудин с ламивудином и абакавиром (61%) и зидовудин с ламивудином и невирапином (30%).
11 участниц (1%) во время беременности получали 2 препарата (десять пациенток принимали зидовудин и ламивудин, ещё одна — эмтрицитабин и тенофовир).
6 женщинам (1%) в течение беременности был назначен только зидовудин.
Patel K. JID 2010:201 (1 April); 1035

Частота спонтанных родов в зависимости от применения ИП
Patel K. JID 2010:201 (1 April); 1035

Риск преждевременных родов и рождения ребенка с низкой массой тела в зависимости от применения ИП
Patel K. JID 2010:201 (1 April); 1035
*Низкой массой тела считалась масса ниже 2500 г