ОСОБЕННОСТИ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С НА ФОНЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

В настоящее время в мире
около 250 млн. больных, страдающих ожирением: 7% всего населения планеты
около 1 млрд. - избыточная масса тела:30% населения
К 2025 г. количество больных ожирением удвоится и будет составлять
до 45 – 50% населения США
до 30 – 40% населения Австралии и Великобритании

ГЕПАТИТ С И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
2-ГО ТИПА
HCV vs HBV: 21% и 12% (Mason 1999)
HCV vs контроль: 23,6% и 9,4% (Caronia 1999)
- HCV-цирроз vs HBV-цирроз: 24,4% и 7,9%
У HCV-позитивных лиц старше 40 лет риск СД-2 в 3 раза выше, чем у HCV-негативных (Mehta 2000)
За 9-летний период риск СД-2 в 12 раз выше у HCV-позитивных (Mehta 2003 - метаанализ)
Преобладающий генотип 2а

Метаболический синдром
1980 год M. Henefeld и W. Leonhardt предложили термин “метаболический синдром»:
симптомокомплекс, включающий абдоминальное ожирение, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и артериальную гипертонию, в основе которого лежит инсулинорезистентность с компенсаторной гиперинсулинемией

СИНДРОМ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ (ИР)
Инсулинорезистентность (ИР) - состояние, характеризующееся потребностью в более высокой концентрации инсулина, чем в норме, для реализации его биологических эффектов или состояние, при котором нормальное содержание инсулина не обеспечивает его метаболические функции. Новый фактор риска снижения УВО при ХГС

Современные критерии ИР (Европейская группа изучения ИР - EGIR, 2002 г.)
Гиперинсулинемия выше верхней квартили распределения показателя для пациентов без СД 2 типа плюс два и более показателя:
- глюкоза плазмы натощак ≥ 6,1 мМоль/л,
или ≥ 5,6 мМоль/л в венозной крови;
- САД ≥ 140 мм.рт.ст. и ДАД ≥ 90 мм.рт.ст.,
или постоянный прием гипотензивных средств;
- ТГ ≥ 2,0 мМоль/л и/или холестерин ЛПВП < 1,0 мМоль/л, или прием гиполипидемических препаратов;
- ОТ ≥ 94 см для мужчин и ≥ 80 см для женщин.

Современные критерии МС
(Adult Treatment Panel III – ATP III, 2002 г)
Для установления диагноза МС необходимо наличие 3-х и более из следующих критериев:
Гипергликемия натощак ≥ 6,1 мМоль/л;
Абдоминальное ожирение: ОТ > 102 см для мужчин и > 88 см для женщин (> 94 см у мужчин);
↑ ТГ плазмы крови ≥ 1,7 мМоль/л;
↓ ЛПВП < 1,04 мМоль/л для мужчин и < 1,3 мМоль/л для женщин;
АД > 130/85 мм.рт.ст

ИЗМЕРЕНИЕ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
Прямые методы: эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест, инсулиновый супрессивный тест.
Косвенные методы: тест толерантности к глюкозе; глюкоза крови натощак;
уровень ТГ ≥ 1,46 мМоль/л;
соотношение ТГ/холестерин ЛПВП ≥ 1,32
измерение концентрации инсулина натощак (пороговые значения – 11,0 – 15,3 мкМЕ/мл).
HOMA- индекс (HОmeostasis Model Assesment) : инсулин натощак (mU/L) х глюкоза натощак (mmol/l) / 22,5. Менее 2 – норма, выше 4 – повышенный и трактуется как преддиабет.
Индекс F. Caro – отношение глюкозы (в мг/дл) к инсулину (в мк МЕ/мл) в плазме крови натощак (менее 6,0 – критерий наличия ИР).

ИСПОЛЬЗОВАТЬ ВЫШЕОПИСАННЫЕ ТЕСТЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ИР ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА НЕ РЕКОМЕНДУЮТ, Т.К. ПРИ НЕМ ПРОИСХОДИТ «НОРМАЛИЗАЦИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИНСУЛИНА, ОДНАКО ЭТО ГОВОРИТ О ПОЛНОМ ФУНКЦИОНАЛЬНОМ ИСТОЩЕНИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, А НЕ О ВОССТАНОВЛЕНИИ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ТКАНЕЙ К ИНСУЛИНУ.

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФЕНОМЕНЫ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
Гиперинсулинемия и увеличение концентрации свободных жирных кислот (СЖК).
Гиперинсулинемия усиливает липогенез и подавляет окисление СЖК, тем самым способствует накоплению в печени СЖК.
Жировой гепатоз сам по себе усугубляет ИР, снижая клиренс инсулина.
Powell E.E., 1990

Образ жизни
Ожирение
HCV-
инфекция
Гены
Сахарный диабет 2-го типа
ИР
ИР
Р
ИР
Факторы риска развития инсулинорезистентности

ИР – независимый фактор прогрессирования фиброза при ХГ С. (Hui 2003, Muzzi, 2005)
Стадия фиброза коррелирует с выраженностью ИР, но не стеатоза. (Muzzi, 2005)
ИР ассоциирована с худшим ответом на ПВТ
- в т.ч. у больных без диабета. (D`Souza, 2005)
- c генотипом 1 (33% vs 60%). (Romero-Gomez, 2005).
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИР У БОЛЬНЫХ ХГС

ИР, ожирение и фиброз печени при ХГС
Hickman et al., J. Hepatol 2002
Стадия фиброза печени
Уровень инсулина, МЕ/мл
0
10
20
ИМТ<25 кг/м2
ИМТ>25 кг/м2
٭
#
0
1
2
3/4
0
1
2
3/4

Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) – основная клиническая форма поражения печени у пациентов с сахарным диабетом тип 2 и инсулинорезистентностью
10-40% популяции;
69% заболеваний печени в США;
20-32% причин хронического цитолиза;
60-75% - женщины;
Аутопсии (Wanless I.R., 1990) :
НАСГ у 20% больных ожирением;
НАСГ у 1-2% с нормальным весом;

Клинико – морфологические варианты НАЖБП
Жировая дистрофия печени без признаков паренхиматозного воспаления.
Жировая дистрофия в сочетании с паренхиматозным воспалением – неалкогольный стеатогепатит
Жировая дистрофия в сочетании с паренхиматозным воспалением и фиброзом
Цирроз печени (20 – 40%).
Все это последовательные эволюционные стадии одного заболевания

Патогенез стеатогепатита
Теория «двух ударов»
Первый удар – жировая дистрофия (гепатоз):
окислительный стресс;
Второй удар – стеатогепатит:
TNF/эндотоксин-опосредованное повреждение.

ДВА ОСНОВНЫХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМА «ВТОРОГО УДАРА»
Эффектами ПОЛ можно объяснить основную часть наблюдаемых при стеатогепатите гистологических изменений.
Альдегиды - продукты ПОЛ (4-гидроксиноненал и малондиольдегид) - способны активировать звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена.

2 патогенетических механизма стеатоза при хроническом гепатите С
Связанный с репликацией HCV
Ассоциирован чаще с 3 генотипом («стеатогенные» последовательности core-белка)
Имеет выраженную интенсивность
Вызывается блокадой секреции бета-ЛП
Степень жировой инфильтрации коррелирует с уровнем вирусной нагрузки
Исчезает после противовирусной терапии
Метаболический
Ассоциирован чаще с 1 генотипом
Степень жировой инфильтрации коррелирует с ИМТ
Ассоциируется с инсулинорезистентностью
Не зависит от противовирусной терапии

ИССЛЕДОВАНИЕ В РЕЖИМЕ ТРАДИЦИОННОЙ ДВУХМЕРНОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ
(«СЕРАЯ ШКАЛА» ИЛИ 2D – ЭХОГРАФИЯ). СТЕАТОГЕПАТИТ.

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2-ГО ТИПА
Успешная ПВТ уменьшает инсулинорезистентность и повышает толерантность к глюкозе. (Konrad 2000)
Перед и/или во время ПВТ показана коррекция метаболических расстройств с целью повышения эффективности ПВТ, ее лучшей переносимости и профилактики НЯ.

Пути повышения эффективности ПВТ больных ХГС:
Коррекция причин, вызывающих ИР, стеатоз печени, повышенный ИМТ пациентов (pretreatment инсулиновыми сенситайзерами, статинами);
Коррекция перегрузки железом (эксфузии крови до целевого значения ферритина ∼ 130 нг/мл);
Адекватное дозирование препаратов ПВТ (РБВ 13-15 мг/кг/сут; ПЕГ-ИФН α-2b 1,5 мкг/кг/нед);
Адекватное мониторирование и коррекция осложнений ПВТ (анемия – эритропоэтин; нейтропения – филграстим; тромбоцитопения – тромбопоэтин; депрессия – ингибиторы обратного захвата серотонина)…
Введение новых препаратов в схему комбинированной ПВТ (ингибиторы вирусных протеаз, иммуномодуляторы).

модификация образа жизни (30-40 мин/сут, 5 р/нед), снижение массы тела
Уровень АЛТ, степень стеатоза и гистологической активности по данным биопсии уменьшаются у пациентов с ХГС после 3-месячного периода снижения массы тела (Hickman et al Gut 2002;51:89)
Гипокалорийная диета и повышение физических нагрузок;
Антиоксиданты (Бетаин, альфа – токоферол и т. д.);
КОРРЕКЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У БОЛЬНЫХ ХГС

КОРРЕКЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАСТРОЙСТВ У БОЛЬНЫХ ХГС
Эссенциальные фосфолипиды;
Урсодезоксихолевая кислота;
ГЕПАДИФ
Инсулиновые сенситайзеры;
СТАТИНЫ

ГЕПАДИФ®
эффективный гепатопротектор для лечения заболеваний гепатобилиарной системы и коррекции нарушений липидного и углеводного обмена.

ГЕПАДИФ® - действие
Карнитин принимает участие в активном транспорте жирных кислот через митохондриальную мембрану и нормализует процессы бета – окисления. Активное поступление в митохондрии жирных кислот усиливает окисление последних с образованием энергии и, тем самым, уменьшает синтез ТГ (триглицеридов).
Антитоксическая фракция экстракта печени содержит незаменимые и заменимые аминокислоты, которые принимают участие в основных биохимических реакциях и являются донаторами сульфгидрильных и метильных групп, осуществляет дезинтоксикационое и антиоксидантное действие.
Витамины В (В2, В6, В12) являются кофакторами многих ферментов, которые принимают непосредственно активное участие в синтетических процессах. За счет этого происходит нормализация белкового, углеводного и жирового обмена при метаболическом синдроме.

ГЕПАДИФ® ПРИ НАСГ
Цитолитический синдром:
снижение в два раза АЛТ, АСТ
Мезенхимально-воспалительный:
ГГТП, тимоловая проба - тенденция к норме
Холестатический:
нормализация билирубина, ЩФ
Гепатоцеллюлярной недостаточности:
восстановление белоксинтетической функции печени
Исследование: ГЕПАДИФ® в лечении больных неалкогольными стеатогепатитами (НАСГ).
Проф. Харченко Н.В., проф. Анохина Г.А.
Кафедра гастроэнтерологии, диетологии и эндоскопии НМАПО им. П.Л.Щупика

ГЕПАДИФ® ПРИ НАСГ
Активация транспорта ЖК через митохондриальную мембрану
Усиление окислительно-восстановительных процессов в митохондриях
Активное образование энергии
Снижение маркера стеатоза ТГ в два раза
Нормализация липидного обмена
Изменение индексов атерогенности
Исследование: ГЕПАДИФ® в лечении больных неалкогольными стеатогепатитами (НАСГ).
Проф. Харченко Н.В., проф. Анохина Г.А.
Кафедра гастроэнтерологии, диетологии и эндоскопии НМАПО им. П.Л.Щупика

Гепадиф
®
Дозировка и способ применения:
Инъекции: 1-2 флакона препарата растворить в 400-500 мл 5% раствора глюкозы (вводить в/в капельно) или 1 флакон препарата растворить
в 20мл воды для инъекций
(вводить в/в медленно со скоростью 1мл/мин).

Гепадиф
®
Капсулы:
взрослым по 1-2 капсулы 2-3 раза в день, независимо от приема пищи;
детям 7-14 лет по 1-2 капсулы 2-3 раза в день, детям можно развести содержимое капсулы в 50 мл сока или воды.
НЕ РАЗВОДИТЬ В МОЛОКЕ!

Применение МНФК «ГРИНИЗАЦИЯ»® при заболеваниях печени
способствует замедлению фиброза и регрессии предшествующего фиброза
ослабляет усиленную продукцию коллагена в печени
стимулирует регенерацию гепатоцитов
оказывает апоптомодулирующее действие
нормализует проницаемость сосудистой стенки и увеличивает ее резистентность
улучшает микроциркуляцию.

Применение МНФК «ГРИНИЗАЦИЯ»® с нормализует следующие показатели крови:
гемопоэз (еритроциты, лейкоциты, тромбоциты)
общий белок
белковые фракции
липидограмму (триглицериды, холестерин, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП),
С-реактивный белок,
уровень билирубина
активность сывороточных трансаминаз

Рекомендуется применение МНФК «ГРИНИЗАЦИЯ»® в сочетании с интерферонами и другими противовирусными препаратами, для снижения побочных эффектов (токсических влияний, тромбоцитопении и агранулоцитоза) и повышения эффективности специфической терапии

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХГС (3А-ГЕНОТИП) С ЯВЛЕНИЯМИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА (n = 22)
Предварительная терапия:
этсет (аторвастатин) 10 мг/сут (4 нед);
Противовирусная терапия:
Альфарекин (Интерферон α-2b) 3 млн МЕ х 3 р/нед (24 нед);
Рибавирин (Вирориб)13 мг/кг/сут (24 нед);

ОТЛИЧИЯ АЛЬФАРЕКИНА
АЛЬФАРЕКИН – интерферон альфа-2b отличается от интерферона альфа- 2а тем, что в цепочке аминокислот на 2b позиции имеет аргинин, а интерферон альфа-2а имеет лизин.
Антитела к интерферону альфа-2b вырабатываются реже
Если антитела все же вырабатываются, то в очень небольших количествах, их низкий уровень не влияет на качество терапии
Возможен длительный курс лечения данным препаратом
Альфарекин стабилизирован декстраном-60 (полиглюкином), что выгодно отличает его от препаратов, стабилизированных альбумином, ввиду снижения количества побочных реакций, провоцируемых альбуминами.

ВЛИЯНИЕ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ АТОРВАСТАТИНОМ НА ЧАСТОТУ ДОСТИЖЕНИЯ БВО

ВЫВОДЫ
Метаболические расстройства при ХГС влияют на качество жизни больных и снижают эффективность терапии.
Имеющиеся на сегодняшний день терапевтические средства позволяют снизить негативное влияние метаболических расстройств на течение ХГС и повысить эффективность терапии.