Самопризвольные аборты

Самопроизвольные аборты (СА) относятся к проблеме невынашивания беременности
Самопроизвольный аборт (выкидыш) - спонтанное, без каких либо вмешательств извне прерывание беременности, начиная с зачатия до 28 неполных недель

Актуальность проблемы
Большая частота – до 20% от числа зарегистрированных желанных беременностей
Угроза прерывания беременности – самое частое осложнение беременности и наиболее частое показание к госпитализации (экономические затраты)
Привычное невынашивание ведет к бездетности в семье (медицинская и социальная проблема)
Эффективное преодоление невынашивания – резерв повышения рождаемости

Самопроизвольные аборты – «вечная проблема», постоянно изучается и обсуждается, вместе с тем не все вопросы на сегодняшний день решены
дискутируются вопросы тактики: о необходимости госпитализации при угрозе выкидыша в ранние сроки, о целесообразности проведения «сохраняющей» терапии и ее компонентах, о показаниях для назначения препаратов прогестерона
до настоящего времени большинство женщин после СА , даже повторных неудач, остаются без внимания (не проводится обследование и реабилитация репродуктивной функции

Классификация самопроизвольных абортов
По сроку гестации:
ранние (в первом триместре) – 80% поздние (во втором триместре) - 20%
2. По клинической стадии: угрожающий, начавшийся, аборт в ходу, неполный аборт, полный аборт (стадия определяет прогноз и акушерскую тактику)
3. По наличию осложнений: не осложненные и осложненные аборты (инфекция, кровотечение)
4. Спорадические (случайные) и привычные аборты

Частота СА - составляет 10-20% (в среднем 15%) от числа клинически диагностированных беременностей
При учете беременностей по определению ХГЧ – частота СА возрастает до 30%, при этом 70% из них прерывается на стадии «биохимической беременности», когда она не может быть распознана клинически
Часть беременностей прерывается еще раньше – до имплантации (на стадии зиготы, морулы, «свободной» бластоцисты), когда ХГЧ не попадает в кровь
С учетом прерывания в очень ранние сроки - на стадии «добиохимической» и «биохимической» беременности – прерывается каждая вторая беременность

Частота самопроизвольных абортов убывает по мере увеличения срока беременности
80% абортов приходится на первый триместр,
20% - на второй
В большинстве случаев раннему выкидышу предшествует гибель эмбриона (неразвивающаяся беременность), затем происходит экспульсия погибшего продукта зачатия

Этиология самопроизвольных абортов
Невынашивание беременности – универсальная реакция на любое неблагополучие в организме матери, в окружающей среде
Невынашивание беременности – мультифакториальная патология, существует множество причин, которые нередко сочетаются
Причины спорадических и привычных выкидышей различны

Спорадические аборты
Спорадический аборт – «случайный аборт», действие повреждающих факторов носит преходящий (временный) характер
Большинство самопроизвольных абортов -
это спорадические аборты (90-95%)
Каждая вторая женщины имела в жизни спорадический аборт ( если потеря беременности произошла на доклинической стадии – женщина и не догадывается о том, что была «небольшая» беременность и эта беременность потеряна)

Факторы риска (возможные причины) спорадических абортов
Острые инфекции
Курение (более 10 сигарет в день), употребление алкоголя, наркотиков, психотропных препаратов,
Употребление кофеина (более 100 мг/сутки,
4 чашки)
Облучение (рентгеновские исследования)
Прием некоторых лекарств (прием НПВС в период, предшествующий зачатию в 1,5 раза повышает риск СА)

Гипертермия
Дефицит фолиевой кислоты (риск ВПР, невынашивания)
Травма, включая инвазивные методики пренатальной диагностики (биопсия хориона, амниоцентез)
Стресс
Кратковременная дисфункция яичников (случайный «неудачный» яичниковый цикл с недостаточностью желтого тела)

Механизм повреждающего действия этиологических факторов зависит от того, в каком периоде они подействовали:
Действие факторов в преконцепционном периоде (период предшествующий зачатию – происходит формирования гамет), приводит к «ошибкам мейоза» и хромосомным аномалиям в гаметах
Действие факторов на стадии эмбриогенеза
реализуется эмбриотоксическим (гибель эмбриона) или тератогенным эффектом (ВПР), как правило, с последующей экспульсией плодного яйца

При исследовании кариотипа тканей абортусов первого триместра, более, чем у 50% из них обнаруживаются хромосомные аномалии
В основном (95%) это – числовые нарушения хромосом – как результат «ошибок мейоза» - анеуплоидия: моносомии (утрата одной хромосомы), трисомии (наличие добавочной хромосомы)
Наиболее часты трисомии (60%) – чаще всего по 16, 13, 18, 21 (болезнь Дауна) и 22 хромосомам; на втором месте моносомия (20%)– синдром Шерешевского-Тернера (45ХО)
Реже имеет место полиплоидия (5%)

Вероятность хромосомных нарушений у продукта зачатия при аборте тем больше, чем в более раннем сроке прервалась беременность
Выкидыш при наличии хромосомных нарушений и ВПР – защитный природный механизм, направленный на предупреждение рождения больных детей – «естественный отбор»
Из 100% случаев беременностей с хромосомными нарушениями в 95% - они прерываются, и лишь в 5% случаев заканчиваются родами (может быть благодаря нашим чрезмерным усилиям по сохранению беременности !?)

Из сказанного можно сделать два вывода:
Во первых, не пытаться при угрозе выкидыша в
ранние сроки «во чтобы то ни стало» сохранять любую беременность, особенно незапланированную, а также в случаях, когда в преконцепционном или эмбриональном периоде имели место потенциально опасные факторы
С другой стороны, не следует полностью переносить данные о большой частоте ХА у абортуса при уже свершившемся аборте на аборт угрожающий (при котором расклад причин несколько иной)

Тактика при угрожающем и начавшемся предположительно спорадическом самопроизвольном аборте (принятая в России)
Госпитализация (предложить, но не настаивать!)
Охранительный режим, психологическая поддержка
Седативная терапия (по показаниям)
Спазмолитики (но-шпа, папаверин, магне-В6)
Гемостатики по показаниям (трансаминовая кислота, дицинон)
Препараты прогестерона , учитывая большую частоту хромосомных нарушений при спорадических абортах, назначать по показаниям !

Природный механизм прерывания беременности при хромосомных нарушениях у продукта зачатия
Нарушены обе главные функции трофобласта:
Способность к инвазии (невозможность имплантации, поверхностная имплантация, неполноценная плацентация и гестационная перестройка спиральных артерий)
Способность синтезировать ХГЧ (как следствие -недостаточная стимуляция желтого тела беременности - дефицит эндогенного прогестерона – неполноценная децидуальная трансформация эндометрия и несостоятельность механизмов иммуносупрессии)
Необоснованное назначение препаратов прогестерона может нарушить природный механизм естественного отбора

Показания к назначению препаратов прогестерона с профилактической целью и при угрозе аборта
Привычное невынашивание беременности
Нарушения менструального цикла, бесплодие в анамнезе
Беременность, индуцированной или возникшая в результате ЭКО
Половой инфантилизм (риск НЛФ и дефицит эндогенного прогестерона)
Хронический эндометрит
Угроза прерывания при запланированной беременности и доказанном дефиците прогестерона (КЦ, базальная температура)
Высокий риск хронической плацентарной недостаточности

Обследование после спорадического аборта
Цель – выяснение по возможности причины выкидыша подготовка к следующей беременности.
Стандартный объем обследования ограничен:
тщательная оценка акушерского, гинекологического,
семейного анамнеза
УЗИ органов малого таза (выявление возможной патологии матки, оценка объема и структуры яичников)
оценка функции яичников по тестам функциональной
диагностики (температурный тест)
обследование на ИППП (при риске ИППП, при ОАА, при признаках хронических инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов, при инфицированном СА)
Расширение объема обследования – по показаниям
У 1-5% женщин с прерыванием первой беременности (предположительно спорадическим абортом) – этот аборт может быть началом привычного невынашивания

Профилактики спорадических абортов:
планирование желанной беременности (позволяет свести к минимуму вероятность действия повреждающих факторов в преконцепционном и эмбриональном периодах)
надежные методы защиты от случайной беременности - контрацепция

Привычный аборт (привычное невынашивание) – потеря двух и более (за рубежом – 3 и более) последовательных зарегистированных беременностей, при этом в каждом случае к потере беременности приводит одна и та же причина, т.е. имеет место постоянный «заведенный» механизм в организме женщины или мужчины, приводящий при каждой беременности к ее прерыванию
Привычные аборты встречаются гораздо реже, чем спорадические ( у 1-2% супружеских пар,
5-10% от всех самопроизвольных абортов)

Классификация причин привычных абортов
Анатомические факторы
Хромосомные и генетические дефекты
Тромбофилии (врожденные и приобретенные)
Иммунные нарушения (ауто- и аллоиммунные)
Эндокринные факторы
Хронические инфекции половых органов (хронический эндометрит)
Идиопатические выкидыши (причина остается неизвестной)

Анатомические причины ПНБ (10-16%)
Врожденные аномалии матки:
двурогая матка – 37%, полная внутриматочная перегородка – 22%
седловидная матка – 15%
полное удвоение матки – 11%
однорогая – матка – 5%
Приобретенная патология матки: субмукозная миома матки, внутриматочные синехии
Истмико-цервикальная недостаточность: врожденная при пороках матки, приобретенная (посттравматическая), функциональная

Хромосомные нарушения
Частота в структуре причин ПНБ невелика (3-6%)
В отличии от спорадических абортов, для которых характерны числовые нарушения хромосом в ткани абортуса, при привычном невынашивании – обнаруживают структурные нарушения кариотипа родителей
(в большинстве случаев - сбалансированные реципрокные транслокации)
В отличие от родителей у продукта зачатия формируются несбалансированные хромосомные перестройки; такой эмбрион нежизнеспособен (беременность чаще всего замирает и прерывается); гораздо реже (1-15%) – рождается ребенок с тяжелой хромосомной патологией

При привычном невынашивании показана консультация медицинского генетика с проведением кариотипирования родителей для выявления хромосомных аномалий и оценки прогноза рождения ребенка
При неблагоприятном прогнозе решается вопрос о донации яйцеклетки или сперматозоидов
При возникшей беременности – показана пренатальная диагностика (биопсия хориона, амниоцентез с проведением кариотипирования)

Тромбофилии как причина ПНБ
Тромбофилия – состояние готовности к тромбозам и ТЭ, как правило, обусловлено дефицитом антикоагулянтов
Тромбофилии : врожденные и приобретенные
Примером приобретенной является АФС (хронический ДВС- синдром)

Врожденные тромбофилии:
- дефицит антитромбина Ш
- дефицит протеина С иS - мутация фактора У (лейденовская мутация)
- мутация гена протромбина
- гипергомоцистеинемия
Значение тромбофилий в акушерстве гораздо шире, чем только причастность к привычному невынашиванию

Показания для обследования системы гемостаза
Отягощенность личного и семейного анамнеза по тромбозам и ТЭ
Тромбозы и ТЭ при беременности или на фоне приема КОК
Преждевременная отслойка плаценты
Гестозы с ранним началом и тяжелым течением
НЕLLP – синдром
Привычное невынашивание
Перинатальные потери
Синдром потери плода
ЗВУР (второй и третьей степени)

Иммунные причины ПНБ
Выделяют ауто- и аллоиммунные нарушения, ведущие к ПНБ
При аллоимунных нарушениях вырабатываются антитела к тканям плода
При аутоиммунных нарушениях - образуются аутоантитела против антигенов матери, предметом агрессии иммунной системы становятся ткани материнского организма, а плод страдает вторично, из-за повреждения материнских тканей

Аутоиммунные нарушения
Примером аутоиммунного нарушения, приводящего к ПНБ и целому ряду других акушерских осложнений, является антифосфолиидный синдром - АФС (хр.ДВС)
Частота АФС в популяции 5%, среди женщин с ПНБ 25-40%
При АФС без лечения плод погибает в 95% случаев
Базисная терапия АФС при беременности – антиагреганты, антикоагулянты, глюкокортикоиды (?)
К разряду аутоиммуных причин ПНБ относится анти-ХГЧ синдром, при этом блокируется биологический эффект ХГЧ
(стимуляция желтого тела, участие в механизме иммуносупрессии); наличие аутоантител к прогестерону
Аутоиммуный генез ПНБ имеет место при других АУЗ (аутоиммунный тиреоидит, системная красная волчанка )

Аллоиммунные нарушения
При аллоиммунных нарушениях иммунный ответ матери направлен на новый генетический «материал», полученный от отца - против антигенов эмбриона
Эмбрион/плод – своеобразный гетеротрансплантат, несущий 50% чужеродной для матери информации
Во избежание отторжения чужеродного материала в организме матери происходит перестройка иммунной системы – формируется состояние физиологической иммуносупрессии
При недостаточной иммуносупрессии – происходит отторжение плодного яйца (выкидыш)

Возможные причины несостоятельности гестационной иммуносупрессии:
Наличие у супругов повышенного количества (более 3) общих антигенов системы HLА - главного комплекса гистосовместимости (нередко при близкородственных браках); при этом материнский организм не в полной мере узнает чужеродный материал и недостаточно защищает его от агрессивных компонентов иммунной системы (снижен уровень блокирующих антител)

До настоящего времени аллоиммунные факторы, ведущие к ранним потерям беременности и методы их коррекции находятся в стадии изучения
Нет единого мнения об эффективности методов терапии: вшивании кожного лоскута, переливании лимфовзвеси (активная иммунизация лимфоцитами донора), введении препаратов человеческого иммуноглобулина)
Возможен положительный эффект назначения препаратов дидрогестерона, с учетом его иммуномодулирующих свойств

Эндокринные причины ПНБ (10-20%) - НЛФ стойкого характера
Причины НЛФ:
Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая недостаточность (половой инфантилизм)
«Стертые» формы гиперандрогении (АГС, СПКЯ, гипоталамический синдром)
Гиперпролактинемия (функциональная)
Дисфункции щитовидной железы (субклинический гипотиреоз)
Причины НЛФ следует дифференцировать, так как подходы к коррекции на этапе планирования очередной беременности различны

Диагностика НЛФ вне беременности
Выше частота анте- и постпонирующих циклов
Базальная температура – фаза гипертермии менее 12 дней, ступенчатое повышение температуры
УЗИ на 20-21 день цикла (М-эхо менее 10 мм)
Биопсия эндометрия с помощью пайпель-кюретки на 6-7 день после овуляции (период «окна имплантации») – обнаруживает неполноценную секрецию
Определение содержания уровня прогестерона в крови – мало информативно (индивидуальные нормативные показатели очень вариабельны + недостаточная чувствительность метода)

Коррекция НЛФ на этапе подготовки к очередной беременности при недостаточности ГГЯС 1 вариант - стимуляция овуляции небольшими дозами кломифена (сильный фолликул – сильное желтое тело) (полноценная фаза пролиферации и секреции) + дидрогестерон с 16 дня по 20 мг
2 вариант – фемостон 2/10 на 3 месяца до фертильного цикла, в планируемом фертильном цикле с 16 по 26 день +дюфастон 10 мг
3 вариант - препараты прогестерона после овуляции (на следующий день повышения ректальной температуры)
4 вариант – 2-3 месяца КОК в расчете на «рибаунд эффект»
При наступившей беременности: ЗГТ дидрогестероном до
16 недель в суточной дозе 20 мг; плановые курсы
профилактики хронической плацентарной недостаточности

При НЛФ на фоне гиперпролактинемии
- на этапе планирования – небольшие дозы
бромокриптина
- при возникновении беременности – отмена
бромокриптина, поддержка прогестероном в
течение первого триместра
При СПКЯ – гестагенная поддержка до 16 недель
При НЛФ на фоне субклинического гипотиреоза – препараты левотироксина, при возникновении беременности – увеличение дозы тиреоидных гормонов, поддержка гестагенами, профилактика ХПН

Надпочечниковая ГА (ВДКН или АГС)
Избыток андрогенов у матери может привести к вирилизации НПО у плода женского пола
При установленном диагнозе АГС у женщины лечение дексаметазоном начинают до наступления беременности в начальной дозе 0,25 мг и продолжают в индивидуально подобранной дозе (0,5-1 мг/с) в течение всей беременности
Отменяют после родов с 3 суток на 0,125 мг каждые три дня
Целесообразна пренатальная диагностика (в 17-18 недель определение 17-ОН-прогестерона в ОВ)

Если носитель гена АГС не мать , а отец ребенка и в семье были случаи рождения ребенка с АГС, то беременная получает дексаметазон в интересах плода в дозе 1,5 мг/с в 2-3 приема после еды
В 17-18 недель после верификации пола и экспрессии гена АГС у плода
- если девочка и унаследовала АГС – продолжают
лечение до конца беременности
- если девочка без АГС - отменяют
- если мальчик – отменяют

Инфекционные причины ПНБ
Причиной ПНБ является персистирующая в эндометрии инфекция – хронический аутоиммунный эндометрит (в 60-70% случаев гистологически верифицирован при ПНБ)
Длительная персистенция инфекционных агентов в эндометрии приводит к морфо-функциональным нарушениям, препятствующим нормальной имплантации и плацентации, формирует патологический иммунный ответ, ведущий к отторжению плодного яйца
Пациентки с привычным невынашиванием должны быть обследованы на предмет ХЭ, при подтвержении диагноза – этапная комплексная терапия с планированием очередной беременности

Заключение
Причины невынашивания многообразны, могут сочетаться
Наиболее частые причины спорадических абортов (числовые хромосомные аномалии, острые инфекции)
Наиболее частые причины привычного невынашивания: хронические персистирующие в эндометрии инфекции, эндокринопатии, анатомические факторы
К выяснению причины невынашивания следует стремиться в каждом случае еще на этапе угрозы прерывания беременности, хотя возможности обследования ограничены
Все женщины, даже после первого выкидыша, подлежат обследованию в скрининговом объеме, который по показаниям может быть расширен

Женщины с привычным невынашиванием должны быть обследованы в полном объеме, позволяющим исключить ВСЕ потенциальные причины ПНБ (включая консультацию генетика с проведением кариотипирования, обследование на тромбофилию, «скрытые инфекции», «стертые» формы эндокринопатий, иммунные нарушения)
Помнить о возможности сочетания причин
Только знание причины (причин) ПНБ позволяет выбрать правильную тактику, провести патогенетическю терапию
Беременность у женщин с репродуктивными неудачами в анамнезе должна быть запланированной, т.е. зачатию предшествует подготовка с учетом этиологического фактора
Каждая очередная неудача повышает риск репродуктивных потерь в будущем

Поддержка гестагенами при невынашивании беременности

Биологические свойства эндогенного прогестерона:
Прогестерон – гормон плодовитости «протектор беременности»
На ранних сроках синтезируется гравидарным желтым телом яичника под влиянием ХГЧ, позднее - в плаценте; передача гормональной функции от желтого тела к плаценте (овариально-плацентарный переход) происходит в 8-10 недель (окончательно к 14-16 неделе)
Еще до беременности прогестерон вызывает секреторную и децидуальную трансформацию эндометрия, от качества которых зависит успех имплантации и плацентации

Прогестерон участвует в формировании матки – как плодовместилища (способствуя гипертрофии мышечных волокон, васкуляризации миометия)
Поддерживает миометрий в состоянии «покоя»,снижая его чувствительность к окситоцину и подавляя синтез простагландинов
Способствует выполнению шейкой «замковой функции» - поддержанию тонуса истмико-цервикального отдела (опора для растущего плодного яйца)

Эндогенный прогестерон – иммуномодулятор, участвует в формировании состояния гестационной иммуносупресии, направленной на предовращение отторжения плодного яйца

Во время беременности на лимфоцитах появляются рецепторы к прогестерону
Прогестерон, связываясь с рецепторами лимфоцитов, стимулирует синтез прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (ПИБФ)
Под влиянием этого фактора в эндометрии снижается уровень цитотоксичных натуральных киллеров; синтез цитокинов в Тh происходит с преобладанием 2-го (цитопротективного, антиабортивного) пути, а не 1-го (цитотоксичного, деструктивного, абортивного)

Препараты гестагенов, применяемые при беременности
Препараты для парентерального введения:
Прогестерон для в/м введения; (+)позволяет поддерживать стабильную концентрацию в крови, (-) масляный раствор
17-ОПК (можно применять как альтернативный препарат)
Современные препараты для перорального и вагинального введения
дидрогестерон (дюфастон),
микронизированный прогестерон: утрожестан (капсулы), крайнон (гель)
Гестагены - норстероиды при беременности не применяются!

Особенности дидрогестерона (дюфастон)
Современные препараты (дидрогестерон, микронизированный прогестерон) изготавливаются из одного растительного сырья (соя, ямс) – диосгенин – прогестерон
Но при производстве дидрогестерона полученный прогестерон подвергается дополнительному этапу обработки – длительному (в течение 9 месяцев) УФ-облучению
В результате формула его несколько меняется – появляется одна дополнительная связь между 6 и 7 атомами углерода – образуется ретропрогестерон (стереоизомер прогестерона) или дидрогестерон

Незначительные изменения формулы дидрогестерона объясняют его отличительные свойства от препаратов микронизированного прогестерона:
высокая биодоступность при пероральном приеме
высокое сродство к прогестероновым рецепторам ( в 1, 5 раза выше)
высокая биологическая активность в низкой дозе (профилактическая доза 20 мг/сутки, лечебная - 30-40 мг/сутки)
меньше стероидная нагрузка на печень

Благодаря высокому сродству к рецепторам прогестерона дидрогестерон обеспечивает мощный иммуномодулирующий эффект – стимулирует синтез ПИБФ
На сегодняшний день дидрогестерон – единственный гестагенный препарат, иммуномодулирующее действие которого подтверждено в официальных международных исследованиях

По данным профессора В.М.Сидельниковой, до 42% женщин с привычным невынашиванием имеют антитела к прогестерону (результат сенсибилизации при длительном и частом приеме прогестерона в анамнезе)
Назначение препаратов микронизированного прогестерона данному контингенту не целесообразно: усиление сенсибилизации, отсутствие эффекта
Назначение дидрогестерона (Дюфастон) с несколько измененной формулой дает хороший клинический эффект

Дидрогестерон на сегодняшний день можно считать идеальным гестагеном при беременности и препаратом выбора при привычном невынашивании