Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли (TLS) представляет собой группу метаболических нарушений, возникающих вследствие массивного высвобождения внутриклеточного содержимого в кровоток после быстрого лизиса опухолевых клеток, и приводящих к нарушению функции органов и систем
Может развиваться при всех видах консервативной терапии злокачественных новообразований, а также спонтанно

Эпидемиология
Развивается при опухолях с:
Большой массой
Быстрой пролиферацией
Высокой чувствительностью к терапии
Возраст:
Хотя СЛО встречается во всех возрастных группах, в пожилом возрасте чаще встречается поражение функции почек, что предрасполагает значительному развитию клинического СЛО.

Разрушение ДНК
Гиперфосфатемия
Катаболизм пуринов
Гипоксантин
Гуанозин
Ксантин
Мочевая кислота
Гиперкалиемия
ОПП
Ca-P преципитация
Гипокальциемия
Преципитация мочевой кислоты/
ксантина
Экскреция с мочой
Накопление
СЛО
Нет СЛО
Ксантиноксидаза
Ксантиноксидаза
Гуаниндезаминаза
Лизис опухоли

А и В – сканирующая электронная микроскопия: маленькие кристаллы оксалата кальция сформировались на кристалле соли мочевой кислоты. С – аутопсийный материал больного с неходжкинской лимфомой: макро – на стрелке линейные отложения кристаллов мочевой кислоты, микро - кристалл мочевой кислоты в просвете почечного канальца. D – УЗИ почек: слева – норма, справа – пациент с СЛО. Е – Рентгенограмма предплечья пациента с ОЛЛ: кальцификация мягких тканей на месте периферического венозного катетера

Гиперкалиемия (>6 ммоль/л)
Гиперкалиемия приводит к деполяризации мембран нервных и мышечных клеток, резкому увеличению их возбудимости, проявляющейся:
Бронхоспазмом
Мышечными спазмами и парестезиями (положительные симптомы Хвостека и Труссо)
Рвотой, поносом, кишечными спазмами
Положительный симптом Хвостека
Положительный симптом Труссо

Гиперкалиемия
Постепенно нарушается реполяризация и утрачивается возбудимость.
Как следствие:
Снижение мышечного тонуса
При концентрации К+ > 6,5 ммоль/л отмечаются нарушения автоматизма, возбудимости и проводимости сердечной мышцы, что проявляется на ЭКГ:
Высокие, узкие, заостренные положительные зубцы Т
Укорочение интервала QT
Замедление атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости
Склонность к синусовой брадикардии

Гиперкалиемия
При концентрации К+ 8–10 ммоль/л отмечается нарушение проводимости в виде атриовентрикулярной и внутрижелудочковой блокад
При 13 ммоль/л происходит остановка сердца в диастоле.

Гиперфосфатемия (>1,45 ммоль/л)
Симптомы:
Тошнота, рвота, диарея
Спутанность сознания
Эпилептические припадки
Отложение кальция фосфата в различных тканях (Проявляется зудом, некрозом мягких тканей, иритом, артритом, олигурия)
Кристаллы фосфата кальция в моче

Гипокальциемия (<1,75 ммоль/л)
Аритмии
На ЭКГ:
Прогрессирующее удлинение интервала Q-T
Снижение амплитуды зубца Т (не всегда)
Укорочение интервала P-Q (не всегда)
Артериальная гипотония
Тетания
Мышечными спазмами и парестезиями (положительные симптомы Хвостека и Труссо)
Спазм бронхов, пищевода, желудка, кишечника.

Симптомы:
Уремия (тошнота, рвота, вялость, зуд, экхимозы,
нейромышечная возбудимость)
Олигурия/анурия
Перегрузка жидкостью (артериальная
гипертензия, отеки, влажные хрипы в легких, одышка)
Боли в пояснице
Гематурия
Острое повреждение почек
Нефрокальциноз
Уратная нефропатия
Медикаментозная нефропатия
Острое повреждение почек

Определение СЛО по Cairo-Bishop. 2004

Определение КСЛО и его степени тяжести по Cairo-Bishop

Частота СЛО (n=755) Annemans et al. 2003

Частота СЛО среди детей с НХЛ

Факторы риска СЛО

Стратификация больных по степени риска

Клинические случаи
Пациент: мужчина, 90 лет.
КТ брюшной полости с контрастированием: Выявляются множественные образования (гепатоцеллюлярная карцинома) в обеих долях печени. Максимальный диаметр опухоли 10,7 см (на указателе)

Пациент: мужчина, 76 лет. С диагнозом диффузная B-крупноклеточная лимфома
ПЭТ-КТ с 18f-фтордезоксиглюкозой:
Сканирование показывает увеличение и гиперметаболизм селезенки и множественных лимфатических узлов.

Алгоритм профилактики и лечения гиперурикемии
Оценка факторов риска
Низкий риск
Высокий риск
Промежуточный риск
Наблюдение
Введение жидкости и аллопуринола. При развитии гиперурикемии применяют расбуриказу.
Введение жидкости и расбуриказы

Наблюдение
Контроль ЭКГ
Ежедневное взвешивание, контроль суточного диуреза
рН мочи
Отслеживание изменений в крови уровня: (При высоком риске 3 раза в сутки, забирать кровь необходимо иглой с широким просветом/через катетер)
Мочевины
Креатинина
Мочевой кислоты
Калия
Фосфора
Кальция
ЛДГ

Введение жидкости
Рекомендуется вводить жидкость за 12 - 48 часов до начала
лечение и в течение 48 - 72 часов после терапии.
В объеме 4 – 5 л ежедневно (или 3л/м2 в сутки)
Вводить 0,9% р-р NaCl и 5% р-р глюкозы в соотношении 1:1
Диурез должен быть адекватен гидратации!
Положительные эффекты:
Увеличение объема внутрисосудистой жидкости, почечного кровотока и клубочковой фильтрации
Коррекция электролитного дисбаланса

Ощелачивание
Минимизирует преципитацию мочевой кислоты в канальцах почек
Увеличивает риск преципитации кальция фосфата в канальцах почек
Поэтому необходимо:
Контролировать рН мочи (Целевое значение 7,0, но не более 7,5)
Отменить гидрокарбонат натрия при нормализации уровня мочевой кислоты в крови

Катаболизм пуринов
Гипоксантин
Гуанозин
Ксантин
Мочевая кислота
Аллантоин
Преципитация кристаллов солей мочевой кислоты/ксантиина
Ксантиноксидаза
Ксантиноксидаза
Гуаниндезаминаза
Аллопуринол
Аллопуринол
Уратоксидаза/Расбуриказа
В 10 раз лучше растворяется в моче
Аллопуринол превращаясь в оксипуринол действует как конкурентный ингибитор ксантиноксидазы
Уратоксидаза
Имеется у большинства млекопитающих, но отсутствует у человека
Нерекомбинантная форма изначально была выделена из Aspergillus flavus
Ген фермента в настоящее время внедрен в штамм Saccharomyces cerevisiae, из которого получают рекомбинантную уратоксидазу
Гиперурикемия (>8 мг/дл)

Аллопуринол
Начинают профилактику за 1-2 дня до терапии
100 мг/м2 внутрь каждые 8 часов (максимальная суточная доза – 800 мг)
При почечной недостаточности дозу снижают на 50% и более
На фоне лечения аллопуринолом дозу 6-меркаптопурина и/или азатиоприна снижают на 65-75%
Может потребоваться коррекция доз метотрексата, дикумарола, тиазидных диуретиков, хлорпропамида, циклоспорина

Расбуриказа
Вводят в/в в течение 30 мин
Регулярно определяют содержание мочевой кислоты, и на его основе корректируют дозу
Не кумулируется
Пробу крови сразу же помещают на лёд, чтобы избежать разрушения расбуриказой мочевой кислоты ex vivo
В 10% появляются антитела к расбуриказе
Противопоказана при недостаточности ГЛ-6-ФД, в анамнезе: аллергическая реакция, гемолиз в ответ на введение расбуриказы или любого из наполнителей.

Рекомендуемые дозы расбуриказы

Сравнение аллопуринола с расбуриказой среди больных с высоким риском развития СЛО (n=52) Goldman et al. 2001

Фебуксостат
Плюсы:
Непуриновый ингибитор ксантиноксидазы
Не требует корректировки дозы при почечной недостаточности
Возможно применение при аллергической реакции на аллопуринол
Эффективнее снижает уровень мочевой кислоты
Минус:
Более дорогой, чем аллопуринол

К+
Выделение с мочой
Введение жидкости
Петлевые диуретики
Выделение с калом
Ионнообменные смолы
Внутрь клетки
Глюкоза с инсулином
Возможности выделения и перемещения калия

Гиперкалиемия
Повышенное содержание калия необходимо сразу же подтвердить , взяв еще одну пробирку крови (Гемолиз?)

Коррекция электролитных нарушений
Гиперфосфатемия
Гипокальциемия (<1,75 ммоль/л)

Показания к экстракорпоральному лечению
Анурия/олигурия (< 400 мл/сут)
Концентрация мочевины крови > 25 ммоль/л
Концентрация креатинина крови > 600 мкмоль/л или суточный прирост > 100 мкмоль/л
Гиперкалиемия > 6 ммоль/л или ЭКГ-признаки гиперкалиемии
Отек лёгких (резистентный к диуретикам)
Метаболический ацидоз: снижение рН артериальной крови <7,2 или дефицит буферных оснований > 8
Уремическая энцефалопатия
Сепсис

Заключение:
Своевременное распознавание факторов риска и симптомов, в том числе лабораторных, при синдроме лизиса опухоли, их своевременная профилактика и лечение может привести к успешному предотвращению угрожающих для жизни осложнений