Структура и функции липопротеинов

доц. Болотникова О.И.
*
Пространственная организация липопротеинов плазмы крови

доц. Болотникова О.И.
*
Структура и функция ЛП
липопротетны
ЛПНП
ЛПВП
Белки- 2%
Фосфолипиды- 3%
ТАГ- 85%
транспорт липидов из кишечника в различные ткани и органы
ХМ
ЛПОНП
Белки- 10%
Фосфолипиды- 18%
Холестериды – 10%
ТАГ- 55%
транспорт эндогенных липидов в периферические ткани
Белки- 22%
Фосфолипиды- 21%
Холестериды – 42%
Холестерин – 8%
транспорт холестерина в периферические ткани
Белки- 50%
Фосфолипиды- 27%
Холестериды – 16%
Холестерин – 4%
удаление избытка холестерина из тканей в печень
холестерид - эфир холестерина

доц. Болотникова О.И.
*
Сравнительный анализ ЛП

доц. Болотникова О.И.
*
Апобелки липопротеинов
Интегральные:
В-48
В-100
Периферические:
рецепторы - апоЕ (богат аргини-ном), взаимодействует с ЛПНП
активаторы ферментов: АI - для ЛХАТ
СII - для липопротеин - липазы (ЛП- липазы)
D - субфракция ЛПВП, участвует в транспорте эфиров холестерина к ядру комплекса
Условные обозначения:
Т – ТАГ- липиды
С – эфиры холестерина

доц. Болотникова О.И.
*
Метаболизм ХМ
мишени ХМ – мышцы и жировая ткань
ТАГ- липиды расщепляет ЛП- липаза (ЛПЛ), а продукты гидролиза:
жирные кислоты (ЖК) поступают в мышцы и окисляются в цикле Кноопа
ЖК и глицерин в гипоците (жировая ткань) участвуют в ресинтезе ТАГ
остаточные ХМ (теряет 90% ТАГ) захватываются гепатоцитами (печень) и гидролизуются ферментами лизосом

доц. Болотникова О.И.
*
Функция
ЛПОНП
белки, синтезируемые в шеро-ховатом эндоплазматическом ретикулуме [1] и аппарате Голь-джи (АГ) [2] образуют комплекс с ТАГ
ЛПОНП формируются в секре-торных гранулах АГ [3], транспор-тируются к поверхности клеточной мембраны и попадают в кровь
апо-СII и апо-Е получают от ЛПВП
переносят липиды (ТАГ и холес-терин) в периферические ткани (жировая)
подвергаются действию ЛП- ли-пазы, превращаясь в ЛПНП

доц. Болотникова О.И.
*
Транспорт холестерола в составе ЛПНП
осуществляется к тканям и клеткам -мишеням, обладающим рецепторами к ЛПНП
такие рецепторы:
связывают белок апо-В (апо-Е)
состоят из 5-ти доменов
специфическое взаимодействие обеспечивает N-концевой домен (I)
необходимая пространственная конформация обеспечивается II-ым и III-им доменами
посредством IV-ого и V-ого доменов рецептор прикрепляется к цитоплазматической мемб-ране клетки
I
III
II
IV
V
структура рецептора ЛПНП

доц. Болотникова О.И.
*
Функционирование рецепторов ЛПНП
при взаимодействии рецептора и ЛПНП формируется ямка, выстланная белком клатрином [1], которая погружается в цитозоль (эндоцитоз) [2]
рН эндосомы снижается за счет работы протонного насоса [3]
содержимое эндосомы гидроли-зуется лизосомальными ферме-нтами [4]
рецепторы ЛПНП возвращаются обратно в состав мембраны (многократное использование) [5]
рецепторы ЛПНП также могут синтезироваться de novo [6]
[6]
холестерол
компоненты мембраны, желчные кислоты, гормоны, витамин D3
эфиры холестерина
АХАТ

доц. Болотникова О.И.
*
Регуляция биосинтеза рецепторов ЛПНП в клетках-мишенях
клетки тканей-мишеней содержат огромное количество рецепторов ЛПНП (на поверхности фибробласта от 20 000 - 50 000)
увеличение концентрации холестерола ингибирует синтез рецепторов ЛПНП
снижение концентрации холестерола в периферических тканях-мишенях активирует синтез рецепторов ЛПНП
в регуляции участвуют гормоны:
инсулин
трийодтиронин (Т3) увеличивают количество рецепторов ЛПНП
половые гормоны
глюкокортикоиды – снижают количество рецепторов ЛПНП
риск атеросклероза возрастает при сахарном диабете и гипотиреозе

доц. Болотникова О.И.
*
Биологическая функция ЛПВП
поставляют апопротеины (апо-СII, апо-А-I и апо-Е) ХМ и ЛПОНП
участвуют в обратном транспорте холестерина из периферических тканей к печени, способствуют его выведению из организма в составе желчных кислот

доц. Болотникова О.И.
*
Метаболизм ЛПВП
гепатоцит
клетка ткани-мишени
ЛП-липаза
плазма крови
ЛХАТ
депонирование ТАГ-липидов
синтез желчных кислот

доц. Болотникова О.И.
*
Общая характеристика дислипопротеинемий
- изменения обмена ЛП крови, при-водящие к нарушениям обмена липидов (чаще, ТАГ и холестерола)
характерные признаки:
изменение концентрации одного, либо сразу нескольких типов ЛП

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ЛИПИДОВ

доц. Болотникова О.И.
*
Катаболизм гликосфинголипидов

доц. Болотникова О.И.
*
Сфинголипидозы (лизосомные болезни)
нарушения катаболизма гликосфинголипидов
обусловлены генетическими дефектами лизосомных ферментов
приводят к накоплению в лизосомах продуктов неполного гидролиза липидов (остаточные тельца), увеличению размера лизосом, разрушению их мембраны и нарушению функции клеток нервной системы
встречаются достаточно редко, с частотой:
166:100 000 для болезни Гоше (у евреев)
33:100 000 для болезни Тея- Сакса
часто приводят к смерти в детском возрасте, относительно долго живут больные патологиями Гоше и Фабри

доц. Болотникова О.И.
*
Болезнь Гоше
наиболее типичными проявлениями служат увеличение размеров селезенки и печени (гепатоспленомегалия), развитие анемии, хронические боли в костях
внезапные приступы сильнейших болей в костях (костные кризы) сопровождаются лихорадкой и местными воспалительными процессами: отек, покраснение
реже болезнь проявляется переломом кости вследствие незначительной травмы
поражение костей зачастую представляет основную клиническую патологию и является причиной тяжелой инвалидности: обездви-живание больного ребенка вследствие многочисленных переломов, деформации кос-тей и суставов
необходима замена разрушенных тазобед-ренных или плечевых суставов

доц. Болотникова О.И.
*
Причины болезни Гоше
накопление клеток, перегруженных «шлаками», и нарушение их функ-ции
увеличение размеров жизненно-важных органов (селезенка, печень) и нарушение структуры и функции костей, костного мозга, легких
нарушение работы макрофагов, накапливающих шлаки, обуслав-ливает малокровие, кровоточиво-сть, истощение, хрупкость костей, болевые кризы
это объясняется широким кругом «профессиональных обязаннос-тей» макрофагов, связанных с регу-ляцией жизненно важных процес-сов: кроветворения, свертывания крови, обмена костной ткани и др.
макрофаг, накапливающий шлаки
характерные «бутылеобразные» вздутия костей у 5-летней девочки

доц. Болотникова О.И.
*
Причины ожирения
алиментарный дисбаланс - избыточная калорийность питания по сравнению с расходом энергии (20% случаев)
психологические факторы
генетические нарушения (80% случаев) участка хромосомы, кодирующего белок – лептин, синтезируемый адипоцитами: в норме специфически связывается с рецепторами гипоталамуса и снижает секрецию нейропептида Y (обуславливает «пищевое поведение»)
следствие эндокринного заболевания (гипотиреоз, гипогонадизм, синдром Иценко-Кушинга и др.)

доц. Болотникова О.И.
*
Гиперхолестеролемия
- Превышение нормальной концентра-ции холестерола в крови (200 50г/дл или 5,2 1,2 ммоль/л)
причины:
избыточное поступление холестерина с пищей
генетические мутации рецепторов ЛПНП
обуславливает развитие атеросклероза

доц. Болотникова О.И.
*
Молекулярные основы атеросклероза
процесс начинается с повреждения эндотелия сосудов за счет измененной ПОЛ структуры ЛПНП (либо других причин)
«измененные» ЛПНП захватывают макрофаги, которые накапливают холестерол и превращаются в «пенистые клетки»
нормальная стенка артерии

доц. Болотникова О.И.
*
Последствия атеросклероза
накопление «пенистых клеток» обуславливает повреждение эндотелия сосудов
активируется процесс агрегации тромбоцитов, приводящий к закупорке просвета кровеносного сосуда (формирование тромба)