Терминология и классификация НПР. Причинно- следственные связи развития НПР

Унифицированная терминология (ВОЗ, 1996)
Побочный эффект – любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта, который развивается при использовании в обычных дозах и который обусловлен его фармакологическим действием.
Нежелательные побочные реакции — вредные и непредвиденные эффекты вследствие применения лекарства в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологической функции человека.
Нежелательный случай – любое неблагоприятное событие, которое возникает на фоне лечения ЛС и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с его применением.

Унифицированная терминология
Серьезный нежелательный случай или неблагоприятная лекарственная реакция:
любой нежелательный медицинский случай, возникающий при применении препарата в любой дозе, приводящий к:
смерти,
осложнениям опасными для жизни,требующие госпитализации пациентов или увеличения сроков госпитализации,
инвалидизации\нетрудоспособности
или врожденным дефектам развития

Унифицированная терминология
Фармаконадзор - научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением побочных эффектов или любых других проблем, связанных с лекарственным препаратом

Фармаконадзор - цели
Раннее установление неизвестных проблем для безопасной фармакотерапии
Контроль за частотой НПР
Распознавание факторов риска
Количественное определение риска в популяции
Выработка мер по предотвращению нежелательного лекарственного воздействия

Реакции, зависящие от препарата (обусловленные свойствами препарата)
Передозировка
Побочный эффект препарата
Лекарственной взаимодействие
Реакции, зависящие от чувствительности пациента (обусловленные индивидуальной чувствительностью пациента)
Лекарственная толерантность
Лекарственная идиосинкразия
Лекарственная аллергия
Псевдоаллергическая реакция
BMJ 1998;316:1511-1514 ( 16 May )
Daniel Vervloet, Stephen Durham.

Классификация по тяжести клинического течения
Легкие НПР - отсутствует необходимость в отмене препарата и в специальном лечении, клинические проявления исчезают самостоятельно с течением времени
Умеренные НПР, требующие отмену препарата и проведение специального лечения, увеличение сроков госпитализации
Тяжелые – с угрозой для жизни больного и с высоким риском развития инвалидизации, увеличение сроков госпитализации
Смертельные

По клиническим исходам принято делить НПР
Серьезные влекут за собой – смерть пациента, угрожающее жизни состояние, необходимость экстренной госпитализации или увеличение сроков госпитализации. Развитие генетических нарушений, дефектов развития, зло- и доброкачественных образований, снижение жизненной активности на срок 3 месяца и более, инвалидизация пациента.
Несерьезные

По частоте возникновения, НПР подразделяют:
Очень частые, возникающие более чем у 10% пациентов, принимающих ЛС
Частые – развившиеся у 1 – 10% больных
Менее частые – развиваются у 0,1 – 1% пациентов
Редкие – с частотой развития 0,01 – 0,1% случаев
Очень редкие – частота развития, которых возникает менее 0,01% случаев.

Степень достоверности
Достоверная
Вероятная
Возможная
Сомнительная

Механизмы развития НПР
Прямая токсичность с повреждением клеток и тканей организма. НПР с прямой токсичностью, как правило, имеют дозозависимый характер и являются предсказуемыми.
Фармакокинетический механизм
Фармакодинамический механизм
Лекарственное взаимодействие, развиваются как по фармакодинамическому, так и по фармакокинетическому механизму.

Примеры классификаций
Дозо-зависимая (Augmented),
Дозо-независимая (Bizarre),
Зависимая от дозы и отсроченная по времени (Chronic),
Отсроченная по времени (Delayed),
При отмене препарата (End of use),
Недостаточная терапия (Failure).

Примеры классификаций
DoTS
трехмерная
дозозависимость
зависимость от времени
чувствительность
Aronson J.K. et al, 2003

Факторы риска развития НПР
Общие факторы, предрасполагающие к появлению НПР:
- назначение ЛС в высоких дозах
- дозирование ЛС без учета индивидуальных особенностей больного
- длительное лечение
перенесенные ранее НПР
- генетически обусловленные особенности
возрастные группы
Пол
Наследственность
Полипрагмазия
Наличие сопутствующей патологии

Дозозависимые НПР (тип А)

Механизмы развития неблагоприятных побочных реакций
Тип А – (augmented) усиление, но с сохранением качества нормального фармакологического эффекта
Тип В – (bizarre) качественно извращенный фармакологический эффект

Механизмы неблагоприятных лекарственных реакций
Тип А –реакции хорошо описаны, обусловлены фармакологическим действием ЛС. Клиническое проявление НПР зависит от основного заболевания.
Тип В –выявляются уже при массовом, широком клиническом использовании препарата. В основе патогенеза лежит индивидуальная чувствительность человека.

Реакции типа А
Возникают в результате применения обычных терапевтических доз
Предсказуемы и обусловлены фармакологическими и токсикологическими свойствами
Доля НПР типа А относительно высокая
Смертность обычно низкая

Тип В
Отклонение от нормального фармакологического действия
Не развивается ожидаемый фармакологический эффект при приеме ЛС в обычных терапевтических дозах
Развивается неожиданно
Часто последствия серьезно угрожают здоровью и жизни

Тип А
Первичный фармакологический эффект преувеличенный – кровотечения на фоне приема антикоагулянтов
Вторичные фармакологические эффекты – экстрапирамидные реакции при приеме классических нейролептиков
Неселективные – при приеме неселективных антагонистов адренорецепторов
Не имеющие отношения к фармакологическим свойствам препарата – антихолинергические эффекты трициклических антидепрессантов

Тип А
В основе
Групповой спектр НПР в группе
Причины
Фармацевтическая форма
Изменение фармакокинетических параметров
Ухудшение чувствительности «мишени» к действию препарата

Фармацевтические причины развития реакций типа А
Обусловленное свойствами лекарством
Чрезмерное действие
Высокая (токсическая) местная концентрация

Фармакокинетические причины (тип А)
Количественное ухудшение
Абсорбция препарата
Распределение препарата
Элиминация препарата

Фармакокинетические причины
Количественное ухудшение
Абсорбция препарата
Степень:
Наличие пищи - гидрохлортиазид, нитрофурантоиды
Лекарственные взаимодействия ослабляют эффекты
Снижение моторики ЖКТ – дигоксин
Состояние слизистой оболочки ЖКТ – ко-тримаксозол
Пресистемная элиминация – морфин, циклоспорин
- индивидуальные различия
- заболевания печени
- угнетение
Частота:
Пероральное назначение ЛС
Недостаточный эффект развивается наиболее часто

Фармакокинетические причины
Количественное ухудшение
Абсорбция препарата
Распределение препарата
Региональный кровоток
Кровоток в печени (ХСН-лидокаин)
Эффекты старения
- снижение печеночного и почечного кровотока приводит к снижению элиминации
- увеличение объема крови поступающий в мозговой кровоток в момент сердечного выброса

Фармакокинетические причины
Количественное ухудшение
Абсорбция препарата
Распределение препарата
Связь с белками в плазме
Гипоальбунемия
Конкуренция
Связь с тканевыми белками
Нарушение роста зубов и костей – тетрациклины
Пневмонииты - амиодарон

Фармакокинетические причины
Количественное ухудшение
Абсорбция препарата
Распределение препарата
Элиминация препарата
Возможно, наиболее важная причина развития НПР типа А

Фармакокинетические причины
Качественное ухудшение элиминации лекарств
Почечная экскреция
Билиарная экскреция
Метаболизм лекарств

Фармакокинетические причины
Количественное ухудшение элиминации лекарств
Билиарная секреция
Энтеропеченочная рециркуляция
Ренальная экскреция
Замедление СКФ (дигоксин, аминогликозиды, ИАПФ)
Возраст
Активный транспорт в канальцах (пенициллин, фуросемид)
Изменение рН мочи, реабсорбции в канальцах (диета)

Фармакокинетические причины
Количественное изменение лекарственного метаболизма
Снижение скорости метаболизма
Кумуляция лекарств
Тип А
Генетический полиморфизм
Окружающая среда

Фармакокинетические причины
Количественное изменение метаболизма
Микросомальное окисление
Митохондриальное окисление
Гидролиз
Ацетилирование
Глюкуронизация

Фармакокинетические причины
Количественное изменение метаболизма:
Микросомальное окисление
Подсемейство цитохрома Р450
Выраженные индивидуальные различия
Генетический полиморфизм
Медленные метаболизаторы
Факторы окружающей среды
Белковое недоедание
Сок грейпфрута
Прием лекарственных препаратов

Фармакокинетические причины
Количественное изменение метаболизма
Микросомальное окисление
Митохондриальное окисление
Гидролиз
Ацетилирование
Глюкуронизация

Фармакокинетические причины
Митохондриальное окисление
Различные моноамины (фенилпропаноламин)
Ингибирование при приеме ИМАО
Незначительный риск при приеме ИМАО (моклобемид)

Фармакокинетические причины
Количественное изменение метаболизма
Микросомальное окисление
Митохондриальное окисление
Гидролиз
Ацетилирование
Глюкуронизация

Фармакокинетические причины
Гидролиз
Псевдохолинэстераза в плазме (суксаметоний)
Генетический полиморфизм
Заболевания почек и печени

Фармакокинетические причины
Количественное изменение метаболизма
Микросомальное окисление
Митохондриальное окисление
Гидролиз
Ацетилирование
Глюкуронизация

Фармакокинетические причины
Ацетилирование
Генетический полиморфизм – медленные ацетиляторы
Высокий риск: системная красная волчанка (гидралазин), периферические нейропатии (изониазид), гематотоксические реакции (дапсон)
Глюкуронизация
Элиминация некоторых препаратов в минимальном количестве (морфин, парацетамол, этинилэстрадиол)

Фармакокинетические причины
Количественное изменение метаболизма
Возраст и пол
Возрастание процессов окисления у беременных
Сниженное микросомальное окисление у новорожденных
Ухудшение печеночного кровотока и снижение массы печени, снижение активности внутрипеченочного метаболизма у пожилых
Влияние патологии

Фармакокинетические причины
Количественное изменение метаболизма
Возраст и пол
Возрастание процессов окисления у беременных
Сниженное микросомальное окисление у новорожденных
Ухудшение печеночного кровотока и снижение массы печени, снижение активности внутрипеченочного метаболизма у пожилых
Влияние патологии
Заболевания печени
ЛС метаболизирующиеся в печени чаще приводят к НПР типа А
Острый гепатит (парацетамол)
Заболевания почек
Механизм неизвестен
Токсические метаболиты

Неблагоприятные побочные реакции типа В

НПР типа В
Не зависят от дозы
Не зависят от концентрации
Идиосинкразия (серьезные)
Реакции гиперчувствительности
Аллергические\иммуноаллергические\ псевдоаллергические реакции

Изъятые из клинической практики препараты
Церивастатин – рабдомиолиз
Цизаприд – удлинение интервала QT
Дексенфлурамин – поражение сердечных клапанов
Грепафлоксацин - удлинение интервала QT
Нефазодон – гепатотоксичность
Валдекоксиб – кожные реакции, кардиоваскулярный риск

Разработка препаратов
преклинические
Ранние РКИ
Поздние КИ, постмаркетинговые
СТОИМОСТЬ РАЗРАБОТКИ
?

Трудности дифференциальной диагностики НПР типа В
Гепатонекроз – парацетамол
Стеноз печеночных сосудов – амиодарон
Острый гепатит – галотан
Хронический гепатит – нитрофурантоин
Гранулема печени – хинин
Холестатический гепатит – эритромицин
Холангиты – гидролазин
Фиброз – метотрексат
Синдром Бадда-Киари - бисульфан

Непредсказуемые, отсроченные,
идентичная клиническая картина с другими заболеваниями,
отсутствие достоверных диагностических тестов
Нет четкого понимания механизмов развития НПР

Химическое равновесие метаболитов
препарат
Неактивные метаболиты
Активные метаболиты
Токсический эффект со стороны «мишени»
Элиминация

Активные метаболиты и идиосинкразии
Изониазид – высокий риск полинейропатии и поражения печени у медленных ацетиляторов
Азатиоприн – высокий риск поражения костного мозга у меделнных метиляторов
Парацетамол – активация CYP и высокий риск поражения печени при приеме антиконвульсантов

Тип В – действительно дозонезависимые?
Идиосинкразия – обычно при использовании высоких суточных доз
Высокая нагрузка активными метаболитами при приеме максимальных доз
Высокий риск снижения толерантности эндогенных белковых переносчиков при увеличении удельного веса гаптенов
Uetrecht 1999, Park et al.,1998

Доказательства иммунологического генеза реакций типа В
Клинические проявления
Лихорадка, антралгия, лимфоаденопатии, кожные реакции
Длительность
Отсроченные, быстрая изменчивость клинического проявления
Лабораторные тесты
Антитела к ЛС, новые антигены, классические антитела, эозинофилия, положительная пролиферация лимфоцитов (in vitro)
Комплекс HLA

Генетический генез типа В
Скудная база данных
Мультифакторное влияние (окружающая среда)
Идиосинкразия

Заключение
Неизвестные механизмы
Биоактивация процессов метаболизма
Иммунологические реакции часто протекают параллельно с цитотоксическими
HLA-гаплотипирование позволяет выявить пациентов с высоким риском НПР
Необходимо проведение фармакогенетических исследований редких НПР

Патофизиологические аспекты развития неблагоприятных побочных реакций у лиц пожилого и старческого возраста

Заболеваемость и коморбидность возрастает с возрастом
с возрастом возрастает количество принимаемых препаратов

Неподходящая пожилому возрасту лекарственная терапия
Критерии Биирса (2003)
Преобладает прием 3 - 48% препаратов неподходящих для пациентов пожилого возраста

Факторы риска нежелательных лекарственных реакций
Изменения фармакокинетики препарата
изменение фармакодинамики препарата

фармакокинетика
Биодоступность
Распределение в органах и тканях
Концентрация препарата в плазме

фармакокинетика
Биодоступность
обычно простая диффузия,
снижение интенсивности механизмов переноса ЛС,
снижение скорости метаболизма при первичном прохождении ЛС

Фармакокинетика
Распределение в органах и тканях
Изменение связи ЛС с белками,
Изменение структуры и функционального состояния всех важных систем организма

Распределение ЛС в органах и тканях
Снижение объема распределения гидрофильных препаратов
Концентрация в плазме
Препараты с узким терапевтическим действием

Распределение ЛС в органах и тканях
Увеличение объема распределения жирорастворимых препаратов
Увеличение периода полувыведения
Риск накопления ЛС в организме

Выведение препарата
Метаболизм в печени
Интенсивность печеночного кровообращения
- сердечная недостаточность
Ферменты цитохрома Р 450 (1 фаза метаболизма ЛС)
Коньюгация (2 фаза метаболизма ЛС) =
Существенные индивидуальные различия

Выведение препарата
Почечная функция
Скорость клубочков фильтрации (СКФ) снижается на 1 мл\мин каждый год у людей старше 40 лет
Повышение способности к быстрому развитию дегидратации, сердечной недостаточности, низкому уровню системного давления, инфекциям
Недостоверные данные концентрации креатинина в плазме, необходимо оценивать СКФ

Регулирование дозирования ЛС в зависимости от функционального состояния почек (примеры)
Дигоксин
ИАПФ\блокаторы АТ
Калий-сберегающие диуретики
Некоторые β-блокаторы
Некоторые антибиотики
НПВС
Н2-гистаминовые блокаторы
Пероральные сахароснижающие
Большинство опиоидные анальгетики
Некоторые антиэпилептики
Литий
Анксинолитики и антидепрессанты
Антипсихотики
НМГ
Рентгеноконтрастные средства

Важные изменения фармакодинамики
Регуляция артериального давления
Изменения функционального состояния ЦНС
Изменения функционального состояния ЖКТ