Гормональная регуляция обменных процессов: белков, воды, натрия, калия, кальция, фосфатов. Лекция № 22

ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА БЕЛКОВ

Гормональная регуляция
метаболизма белков
Анаболический эффект (соматотропина, инсулина, глюкокортикоидов, тестостерона, эстрогенов, тироксина в малых дозах и в детском возрасте)
катаболическим эффектам (глюкокортикоиды, тироксин в больших дозах)
динамическое равновесие
синтеза и распада белков

Гормональная регуляция белкового обмена
(СТГ, инсулин, половые и тиреоидные гормоны, глюкокортикоиды)
Гормон роста, СТГ – мощный анаболический гормон
Место синтеза - передняя доля гипофиза.
СТГ – одноцепочечный пептид, м.м. 22кД, 191 аминокислота, 2 внутримолекулярных дисульфидных связи.
СТГ – образуется из неактивного предшественника – прогормона.
Секреция СТГ носит пульсирующий характер с интервалом в 20-30 мин. Один из самых больших пиков наблюдается вскоре после засыпания.
Стресс, физические упражнения, гипогликемия, голодание, белковая пища – приводит к повышению уровня СТГ даже у нерастущих взрослых людей.
Синтез и секреция СТГ регулируется гипоталамусом:
1. соматолиберином (+);
2. соматостатином (-).

Рецепторы для СТГ расположены в плазматической мембране клеток
1. Гормозависимые ткани:
скелетные мышцы,
хрящи,
кости,
соединительная ткань.
2. Гормончувствительные ткани:
печень,
жировая ткань,
мозг,
легкие,
поджелудочная железа,
кишечник,
сердце,
почки,
лимфоциты.

Действие СТГ на рост скелета и мягких тканей опосредуется соматомединами
Это соединения с инсулиноподобной активностью и мощным ростостимулирующим действием, поэтому они называются инсулиноподобные факторы роста
ИФР – 1 – соматомедин С
ИФР – 2 – соматомедин А
Синтезируются различными тканями, в основном печенью. Соматомедин С обладает также регуляторными свойствами (активирует выработку соматостатина и ингибирует соматолиберина)

Биологическое действие СТГ
1. Начальные эффекты
(мышцы, хрящи, кости, соединительная ткань)
увеличение проницаемости клеточных мембран для аминокислот, глюкозы, Са2+
фосфорилирование белков изменение активности ряда ферментов
2. Ранние эффекты
усиление транскрипции (р-РНК, м-РНК, т-РНК).
ускорение трансляции (синтез ферментов и структурных белков)
3. Поздние эффекты
изменение репликации.
усиление пролиферации, дифференцировки тканей
Конечный физиологический эффект – увеличение линейного роста, мышечной массы за счет ускорения дифференцировки и пролиферации клеток

Гипоталамус
Соматолиберин
Гипофиз
Соматостатин
СТГ
Печень
глюконеогенез, синтез белка, соматомединов
Костная ткань
синтез белка, линейный рост
Жировая ткань липолиз
Мышцы
синтез белка, утилизация глюкозы
Основное действие СТГ направлено на регуляцию обмена белков и процессов, связанных с ростом и развитием организма
+
-
+
+
+
+

Патология синтеза и секреции СТГ
Гипофункция с рождения - гипофизарная карликовость (дефицит СТГ из-за мутации гена гормона роста). Нарушения роста сочетается с другими эндокринными нарушениями.
Гиперсекреция СТГ у детей - гигантизм (у подростков с незакончившимся процессом окостенения эпифизарных хрящей, продолжается рост длинных костей, происходит их удлинение, увеличение мягких тканей и органов сравнительно пропорционально).
Гиперсекреция СТГ во взрослом состоянии – акромегалия (обычно возникает в результате
гормонпродуцирующей опухоли гипофиза, диспропорционально увеличиваются размеры кистей, стоп, черепа, внутренних органов)

Анаболические эффекты инсулина
регуляция транспорта в клетки глюкозы, аминокислот, ионов.
влияние на процессы репликации и транскрипции (регуляция клеточной дифференцировки, пролиферации и трансформации клеток).

Анаболические эффекты инсулина
Начальные эффекты (в течении нескольких секунд-минут, изменение трансмембранного транспорта, фосфорилирование и дефосфорилирование белков, активация и ингибирование ферментов)
Ранние, поздние эффекты (через несколько часов – суток, активация синтеза РНК, ДНК, белков, усиление пролиферации, дифференцировки, усиление синтеза СТГ)
Инсулин обеспечивает анаболизм белков энергией за счет регуляции углеводного обмена.
Гормончувствительные клетки-мишени для инсулина (наибольший анаболический эффект для обмена белков):
мышцы,
печень,
почки,
соединительная ткань

Йодтиронины
1. Синтез и секреция йодтиронинов (Т3 и Т4) регулируется гипоталамо-гипофизарной системой по принципу обратной связи.
2. Стимул для секреции тиреолиберина и тиреостатина гипоталамуса – изменение концентрации йодтиронинов в крови.
3. Тиреолиберин и тиреостатин контролируют активацию и ингибирование синтеза ТТГ в передней доле гипофиза.
4. Синтез и секреция йодтиронинов регулируется непосредственно ТТГ.
5. Клетки-мишени для прямого действия йодтиронинов – печень, мышцы, костный мозг (гормончувствительные).

Физиологические концентрации
Т3 Т4
активируют
функцию
Na+-К+-АТФазы
рост и клеточную дифференцировку
процессы транскрипции, поглощение клетками кислорода
образование рибосом и митохондрий, тканевое дыхание, окислительное фосфорилирование
транскрибирование
гена СТГ
Высокие концентрации [Т3 Т4]
тормозят синтез белка, оказывают катаболические эффекты, показателем чего служит отрицательный азотистый баланс.
разобщают процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования.

Йодтиронины
(в больших концентрациях)
Йодтиронины
(в физиологических концентрациях)
печень, мышцы
Инсулин
(почки, печень, соединительная ткань)
Биосинтез белка
СТГ
(хрящевая ткань, мышечная, костная)
Кортикостероиды (кроме печени)
Эстрогены (половые органы, сердце, печень, почки, кожа)
Соматомедины
Андрогены (мышцы, костно-хрящевой аппарат, печень, почки)
+
-
+
+
+
+
+
-
-

Заболевания щитовидной железы
Гипотиреоз у новорожденных приводит к развитию кретинизма – тяжелое, необратимое нарушение умственного развития. Причина – недостаточность функций щитовидной железы, заболевания гипофиза, гипоталамуса.
Гипотиреоз у взрослых – микседема. Причины те же, но во взрослом состоянии, в большинстве случаев - удаление щитовидной железы. Наблюдается снижение основного обмена, скорости гликолиза, мобилизации гликогена, жиров, уменьшение мышечной массы, теплопродукции, апатия, депрессия.
Гипертиреоз – повышенная продукция йодтиронинов. Отмечается увеличение концентрации Т3, Т4 в 2-5 раз и развитие тиреотоксикоза. Признаки: увеличение основного обмена, тахикардия, снижение массы тела (несмотря на повышенный аппетит), потливость, увеличение температуры тела, усиление процессов катаболизма, отрицательный азотистый баланс.

Заболевания щитовидной железы

Половые гормоны
Андрогены обладают выраженным анаболическим эффектом в печени, почках, костно-хрящевом аппарате, покровных тканях, мужских половых органах, особенно в период полового созревания
Активация транскрипции р-РНК
Активация трансляции
Эстрогены оказывают более слабое анаболическае действие.
Усиливают синтез белка:
В женских половых органах
Печени, почках, сердце, коже
На костно-хрящевой аппарат оказывают ингибирующее действие, что способствует остановке роста в период полового созревания (ингибируются биосинтез белка в мышцах, хрящах)

Влияние глюкокортикоидов
на обмен белков
Проявляется двояко:
В печени кортизол в основном оказывает анаболический эффект (стимулирует синтез белков и нуклеиновых кислот)
В лимфоидной, мышечной и жировой тканях, коже и костях, кортизол тормозит синтез белков, РНК и ДНК и усиливает катаболизм РНК и белков.
При высокой концентрации (гиперсекреция или введение как лекарственных препаратов) глюкокортикоиды подавляют иммунные реакции, вызывая гибель лимфоцитов и инволюцию лимфатической ткани, снижая число циркулирующих лейкоцитов. Подавляют воспалительную реакцию (индуцируют синтез липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу А2 снижая т.о. синтез медиаторов воспаления – простагландинов и лейкотриенов).
Высокая концентрация глюкокортикоидов вызывает торможение роста и деления фибробластов, а также синтез коллагена и фибронектина
Для гиперсекреции глюкокортикоидов типичны: истончение кожи, плохое заживление ран, мышечная слабость и атрофия мышц.

ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ВОДЫ, НАТРИЯ, КАЛИЯ

ПАРАМЕТРЫ ВОДНО-СОЛЕВОГО ГОМЕОСТАЗА
рН
Осмотическое давление
V внутриклеточной жидкости
V внеклеточной жидкости
Изменение этих параметров может привести к:
Ацидозу
Алкалозу
Дегидратации
Отекам
Изменению АД

ГОРМОНЫ,
УЧАСТВУЮЩИЕ В РЕГУЛЯЦИИ
ВОДНО-СОЛЕВОГО ГОМЕОСТАЗА
АДГ (АНТИДИУРЕТИЧЕСКИЙ ГОРМОН, ВАЗОПРЕССИН),
АЛЬДОСТЕРОН
Предсердный натриуретический фактор (ПНФ).

Регуляция водно-солевого гомеостаза

ХАРАКТЕРИСТИКА АДГ
АДГ – пептид, м.м. 1100 Д, содержит 9 АМК,
одна дисульфидная связь
Синтез и секреция АДГ
Гипоталамус:
Синтез препрогормона
Прогормон (аппарат Гольджи)
процессинг
нейрофизин
(транспортный белок)
Транспорт в составе нейросекреторных гранул
Нейрогипофиз:
хранится зрелый гормон

СТИМУЛ
ДЛЯ СЕКРЕЦИИ АДГ
[Na+]
осмотического давления внеклеточной жидкости
Осморецепторы гипоталамуса регистрируют :
Р осмотического нервные импульсы передаются в нейрогипофиз высвобождение АДГ.

Секреция и механизм действия антидиуретического гормона

Секреция и механизм действия антидиуретического гормона
А: 1 - супраоптический нейрон; 2 - паравентрикулярный нейрон; 3 - передняя доля гипофиза; 4 - задняя доля гипофиза; 5 - АДГ-нейрофизин;
Б: 1 - АДГ связывается с мембранным рецептором V2, вызывая активацию аденилатциклазы (АЦ) и, как следствие, образование цАМФ; 2 - цАМФ активирует протеинкиназу, фосфорилирующую белки; 3 - фосфорилированные белки индуцируют транскрипцию гена белка аквапорина; 4 - аквапорин встраивается в мембрану клетки почечного канальца
Для АДГ существует два типа рецепторов - V1 и V2. Рецептор V2 обнаружен только на поверхности эпителиальных клеток почек. Связывание АДГ с V2 сопряжено с аденилатциклазной системой и стимулирует активацию протеинкиназы (ПКА), которая фосфорилирует белки, стимулирующие экспрессию гена мембранного белка - аквапорина-2. Аквапорин-2 перемещается к апикальной мембране, встраивается в нее и образует водные каналы, через которые молекулы воды свободно диффундируют в клетки почечных канальцев, а затем поступают в интерстициальное пространство. В результате происходит реабсорбция воды из почечных канальцев. Рецепторы типа V локализованы в мембранах гладких мышц. Взаимодействие АДГ с рецептором V1 приводит к активации фосфолипазы С, в результате чего происходит высвобождение Са2+ из эндоплазматического ретикулума и сокращение гладкомышечного слоя сосудов.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АДГ
Для АДГ существует 2 типа рецепторов: V1 и V2
V2 – опосредуют главный физиологический эффект гормона, локализованы на базолатеральной мембране клеток собирательных трубочек и дистальных канальцев почек.
V1 – локализованы в гладкомышечных клетках сосудов, связывание АДГ с V1 приводит к сокращению гладкомышечного слоя сосудов.
Сродство АДГ к V2 выше, чем к V1.

ЭТАПЫ ДЕЙСТВИЯ АДГ НА ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ ДИСТАЛЬНЫХ КАНАЛЬЦЕВ И СОБИРАТЕЛЬНЫХ ТРУБОЧЕК ПОЧЕК

НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Причиной является дефицит АДГ
1) генетические дефекты синтеза препро-АДГ в гипоталамусе;
2) дефекты процессинга и транспорта про-АДГ;
3) повреждения гипоталамуса или нейрогипофиза (черепно-мозговая травма, опухоль, ишемия);
4) нейрогенный несахарный диабет (мутация гена R – V2 к АДГ), в результате почки не реагируют на АДГ.
Клиника: гипотоническая полиурия,
выделение большого количества мочи, низкой плотности (до 20 л/сут, плотность L 1,010).

АЛЬДОСТЕРОН
Синтез и секреция непосредственно стимулируются:
понижением [Na+] и повышением [K+] в плазме крови
простагландинами, АКТГ
ренин-ангиотензиновой системой
Клетки-мишени:
эпителиальные клетки;
почечных канальцев.
Наиболее активный минералокортикоид, синтезируется в коре надпочечников

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АЛЬДОСТЕРОНА
Альдостерон, взаимодействуя с внутриклеточными рецепторами, стимулирует синтез белков. Эти белки могут быть:
1 - компонентами натриевых каналов и увеличивать реабсорбцию Na+ из мочи;
2 - ферментами ЦТК, активность которых обеспечивает продукцию АТР;
3 - Na+, K+ - АТФазой, насосом, который поддерживает низкую внутриклеточную концентрацию ионов натрия и высокую концентрацию ионов калия
высвобождения ренина.
Этому способствует также снижение импульсации от барорецепторов предсердий и артерий в результате уменьшения внутрисосудистого объема жидкости. В результате увеличивается образование ангиотензина II и соответственно повышается в крови концентрация альдостерона, вызывая задержку ионов натрия. Это служит сигналом для осморецепторов гипоталамуса и секреции из нервных окончаний передней доли гипофиза АДГ, который стимулирует реабсорбцию воды из собирательных трубочек. Ангиотензин II, оказывая сильное сосудосуживающее действие, повышает артериальное давление, а также усиливает жажду. Поступающая с питьем вода в большей мере, чем это происходит в норме, задерживается в организме.

СУММАРНЫЙ БИОЛОГИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ АЛЬДОСТЕРОНА
Увеличение реабсорбции ионов Na+ в канальцах нефронов
Задержка NaCl в организме и возрастание экскреции K+

РОЛЬ СИСТЕМЫ
РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОН
В РЕГУЛЯЦИИ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА
Повышение осмотического давления

ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
Заболевание вызванное гиперсекрецией альдостерона надпочечниками.
Причина первичного гиперальдостеронизма (синдром Конна) – аденома надпочечников, диффузная гипертрофия клеток клубочковой зоны, вырабатывающих альдостерон.
Избыток А приводит к увелечению реабсорбции Na+ , усиливает секрецию АДГ и вызывает задержку воды.
Усиливается выведение К+, Mg2+, H+. Снижен уровень ренина.
Клиника:
гипернатриемия,
гипертония,
гиперволемия,
отеки,
гипокалиемия,
дефицит Mg2+,
метаболический алкалоз.

ВТОРИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
Встречается чаще, чем первичный.
Причины: сердечная недостаточность, хронические заболевания почек, опухоли секретирующие ренин.
Клиника:
Повышен уровень ренина и ангиотензина II,что стимулирует продукцию альдостерона.
Клинические симптомы менее выражены, чем при первичном альдостеронизме.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕДСЕРДНОГО НАТРИУРЕТИЧЕСКОГО ФАКТОРА (ПНФ)
Физиологический антагонист ангиотензина II. Этот пептид, 28 АМК, с одним дисульфидным мостиком.
Синтез: кардиомиоциты предсердий.

СТИМУЛЫ ДЛЯ СЕКРЕЦИИ ПРЕДСЕРДНОГО НАТРИУРЕТИЧЕСКОГО ФАКТОРА (ПНФ)

ОСНОВНЫЕ КЛЕТКИ-МИШЕНИ ПНФ:
1.почки,
2.периферические артерии.
расширение приносящих артериол.
усиление почечного кровотока.
увеличение скорости фильтрации и экскреции ионов Na+
В ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ АРТЕРИОЛАХ ПНФ:
1. снижает тонус гладких мышц.
2. расширяет артериолы.
В ПОЧКАХ ПНФ СТИМУЛИРУЕТ:

Эффекты действия ПНФ
1 - ингибирует выделение ренина;
2 - ингибирует секрецию альдостерона;
3 - ингибирует секрецию АДГ;
4 - вызывает релаксацию сосудов
связывания ПНФ с рецептором гуанилатциклазная активность рецептора возрастает и происходит образование из ГТФ циклического ГМФ. В результате действия ПНФ ингибируется образование и секреция ренина и альдостерона. Суммарным эффектом действия ПНФ является увеличение экскреции Na+ и воды и понижение кровяного давления.

Гормональные нарущения
водно-солевого обмена

Гормональные нарушения обмена натрия и калия

ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ И ФОСФАТОВ

РОЛЬ ИОНОВ КАЛЬЦИЯ В ОБМЕННЫХ ПРОЦЕССАХ:
структурный компонент костной ткани;
играет ключевую роль в мышечном сокращении;
увеличивает проницаемость мембран клеток для К+;
влияет на работу ионных насосов;
способствует секреции гормонов;
участвует в каскадном механизме свертывании крови;

В организме взрослого человека содержится до 1,5 кг Ca2+.
Пределы колебаний Ca2+ в крови: 2,12 – 2,6 ммоль/л
(жесткий контроль гомеостаза)
Основное депо Ca2+ - кости (99%)
Дополнительный фонд – Ca2+ плазма крови.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПАРАТГОРМОНА
ПТГ – одноцепочечный полипептид, 84 АМК. Действие ПТГ:
1. Повышение [Ca2+];
2. Снижение [фосфатов] в плазме крови;
Синтезируется в паращитовидных железах в виде предшественника – препрогормона.
Секреция ПТГ регулируется уровнем ионов Ca2+ в крови.
Гормон секретируется в ответ на снижение [Ca2+].
Органы мишени: кости, почки.

ЭФФЕКТЫ ПАРАТГОРМОНА

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ПАРАТГОРМОНА
1 - ПТГ стимулирует мобилизацию кальция из кости;
2 - ПТГ стимулирует реабсорбцию ионов кальция в дистальных канальцах почек;
3 - ПТГ активирует образование 1,25(OH)2D3 в почках, что приводит к стимуляции всасывания Са2+ в кишечнике в продуктах питания, но большая часть витамина, используемого в синтезе кальцитриола, образуется в коже из 7-дегидрохолестерола в ходе неферментативной реакции под действием ультрафиолетового света. Образование кальцитриола из витамина D3 начинается в печени и заканчивается в почках.

Схема синтеза кальцитриола
Кожа: Провитамин Д3 (7-дегидрохолестерол)
Витамин Д3 (холекальциферол)
(связывается с белком-транскальциферином, альбумином и поступает в кровь, далее в печень)
Печень: образование 25 (ОН) Д3 (кальцидиол)
Почки: образование 1,25 (ОН)2 Д3 (кальцитриол)
УФ
25-гидроксилаза
1α-гидроксилаза
паратгормон
+

Обмен витамина D
(D2 – эрго -; D3 – холекальциферол)
Пища (молочные продукты, печень)
Кожа
Ультрафиолетовое облучение
Трансферрин (Транскальциферрин)
Кишечник
D2(3)
D2(3)
Кровь
Холестерол
In vivo

Обмен витамина D
Трансферрин (Транскальциферрин)
Печень
D2(3)
Кровь
25-окси D (кальцидиол)
25-окси D
(кальцидиол)
Гидроксилирование в
25 положении –

Витамин D
Почки
Клетки-мишени
25-окси D2(3)
Гидроксилирование
в 1 положении-активация паратгормоном
(при снижении уровня в крови кальция)
1α-гидроксилазы
24,25-диокси D
1,25-диокси D- (КАЛЬЦИТРИОЛ)
Гидроксилирование
в 24 положении при повышенном или нормальном содержании кальция в крови
Усиление реабсорбции кальция в почках (активация синтеза щелочной фосфатазы и Са2+-зависимой АТФ-азы)
Усиление всасывания из кишечника кальция путем активации синтеза кальцийсвязывающих белков.
Усиление реабсорбции кальция в почках (активация синтеза щелочной фосфатазы и Са2+-зависимой АТФ-азы)
Усиление всасывания из кишечника кальция путем активации синтеза кальцийсвязывающих белков.
Деминерализация костей

ЭФФЕКТЫ КАЛЬЦИТРИОЛА
[1,25 (ОН)2 Д3]
Клетки кишечника:
Индуцируют синтез Ca2+ - переносящих белков, которые обеспечивают всасывание Са2+ и фосфатов из полости кишечника в эпителиальную клетку
В почках:
Стимулирует реабсорбцию Са2+ и фосфатов
При низкой [Са2+] способствует мобилизации Ca2+ из костной ткани

ХАРАКТЕРИСТИКА КАЛЬЦИТОНИНА
Кальцитонин – полипептид, 32 АМК.
Секретируется:
1. парафолликулярными К – клетками щитовидной железы
2. С – клетками паращитовидных желез.
Секреция кальцитонина в крови возрастает при увеличении [Ca2+] и уменьшается при уменьшении [Ca2+]

Ингибирует высвобождение Са2+ из костной ткани;
Стимулирует экскрецию Са2+ и фосфатов с мочой;
Снижение содержания кальция в крови.
Эффекты кальцитонина

Гормональные нарушения обмена кальция