Multiple Imputations. Основы теории

ВВЕДЕНИЕ

Проблема missing data
В любом исследовании неизбежно часть данных, которые планировалось собрать, не будут собраны
Пациенты выбывают из исследования, пропускают визиты, аппаратура дает сбои и проч.
Как минимум отсутствующие данные уменьшают мощность статистических тестов (меньше пациентов)
Как максимум могут привести к неверным выводам

Проблема missing data
Рассмотрим исследование средства для снижения веса
100 участников принимают его в течение года
На самом деле средство вообще не работает
Но в течение года часть участников по независимым причинам худеет, а часть толстеет
Те, кто толстеют, выбывают из исследования, но те, кто худеют, думают, что средство действует и остаются

Проблема missing data
В конце исследования у нас есть данные только тех, кто похудел. Если судить по ним, получается, что средство отлично работает
Но это ошибка, потому что мы не учли отсутствующие данные

Missing Mechanisms
Missing Completely at Random (MCAR): вероятность, что у конкретного пациента будет missing значение не зависит от пациента
Missing at Random (MAR): вероятность, что у конкретного пациента будет missing значение может зависеть от наблюдаемых факторов (treatment group, baseline characteristic)
Missing Not at Random (MNAR): вероятность, что у конкретного пациента будет missing значение может зависеть от ненаблюдаемых факторов, например самого missing значения

Missing Mechanisms
Пример со средством для снижения веса – MNAR
MCAR и MAR – не очень большая проблема
MNAR – большая проблема
Дополнительная проблема, что невозможно отличить MAR от MNAR по имеющимся данным. Отличие как раз в тех данных, которых нет.
Вначале мы рассмотрим ситуацию MAR. MNAR рассмотрим отдельно в конце.

Imputation Methods
Большое разнообразие: LOCF, worst case, среднее по группе и проч.
Multiple Imputation – надежный метод, хорошо работающий в широком спектре практических задач
Правда, немного сложный. Но сегодня мы с ним разберемся

План семинара
Основы теории
Реализация метода MI в SAS: процедуры MI и MIANALYZE
MI и ADaM-датасеты
Проверка предположений MAR/MNAR

MULTIPLE IMPUTATIONS – ОСНОВЫ ТЕОРИИ

Идея multiple imputation
Основная идея – давайте построим модель для предсказания отсутствующих данных
Мы же строим статистические модели на данных, собранных в исследовании, чтобы предсказать, как лекарство подействует на других пациентов в будущем
Так давайте построим модель на тех пациентах, у которых есть полные данные и предскажем missing результаты

Пример моделирования
Пример: допустим мы измеряем рост пациентов, и у нескольких рост не был измерен
Построим простую модель с одним фактором «пол» для предсказания роста

Пример моделирования

Проблема простого моделирования
Хорошая идея, но вот проблема. Imputed рост будет использован затем в каком-то анализе, например ANOVA модель, в которой рост – один из факторов
Но ведь наше предсказание роста – не точное, это оценка (estimate)
У нее есть стандартная ошибка (standard error) и доверительный интервал
Дальнейший анализ это не учтет!
Поэтому дальнейший анализ недооценит SE, т.е. неопределенность в результатах анализа будет на самом деле больше, чем кажется

Решение – multiple imputation

Решение – multiple imputation
Применим генератор случайных чисел и сделаем для каждого пациента несколько предсказаний
Проведем дальнейший анализ (ANOVA и проч.) отдельно для каждого набора предсказаний
Усредним результаты
Для усреднения разработаны формулы, т. наз. Rubin rule (статистик Дональд Рубин вывел эти формулы)

Дональд Рубин
Почетный профессор Гарвардского университета, создал основы метода multiple imputation

Три шага MI
Шаг 1 – impute несколько раз
В SAS реализуется PROC MI
Есть несколько методов, мы их рассмотрим
Распадается на P-step и I-step
P-step (predict): построить модель
I-step (impute): выбрать случайные предсказания
В некоторых методах P-step и I-step повторяются много раз итеративно

Три шага MI
Шаг 2: провести анализ каждого набора предсказаний
Применяем совершенно любые процедуры SAS
BY _IMPUTATION_

Три шага MI
Шаг 3:сводим вместе результаты нескольких анализов
В SAS реализуется PROC MIANALYZE
Конкретный синтаксис зависит от процедур, примененных в шаге 2

Три шага MI

ШАГ 1: PROC MI

PROC MI
В этом разделе мы изучим, как вызывать PROC MI. У этой процедуры сложный синтаксис.
Небольшая оговорка. Если я составляю SAP, я обязательно вставлю в него образцы кода, как именно надо вызывать PROC MI
Но если SAP дает нам заказчик, не могу гарантировать, что в нем будут такие образцы кода
В любом случае программистам стоит понимать, что означают опции PROC MI и когда какие нужно применять

MI: основные вопросы
Чтобы корректно провести MI, надо ответить на такие вопросы:
Какие переменные мы хотим “impute”?
Какие факторы включить в imputation model
Какой метод и тип модели выбрать
Сколько раз делать “multiple” imputation

Выбор переменных
Очевидно, мы хотим “impute” study endpoints.
Но если наш endpoint не собирается непосредственно, а вычисляется из других переменных, то лучше impute исходные переменные!
Например, в исследованиях по псориазу применяется endpoint “PASI75”: снижение PASI на 75%, где PASI – некий балл, говорящий о тяжести болезни
Лучше impute сам PASI как непрерывную переменную и потом вычислить PASI75, а не impute PASI75 как бинарную переменную!

Выбор факторов
Общий совет: чем больше, тем лучше.
Факторы, которые потом включаются в модель анализа
Факторы, которые могут быть коррелированы с переменной, которую мы пытаемся “impute”
Факторы, которые могут быть связаны с вероятностью иметь missing значение

Выбор факторов
Факторы, которые могут быть коррелированы с переменной, которую мы пытаемся “impute”
Другие endpoints
Может быть малоэффективно. Если “imputed” endpoint неизвестен, то скорее всего потому, что пациент не пришел на визит, и тогда все остальные endpoints тоже неизвестны
Тот же endpoint, измеренный на других визитах/timepoints

Выбор факторов
Факторы, которые могут быть связаны с вероятностью иметь missing значение
Completed/Discontinued
Причина discontinuation или “Discontinued due to AE” (yes/no)
Может быть сайт

Факторы и “imputed” переменные
За один раз можно “impute” несколько переменных
Более того, факторы тоже могут иметь missing values и быть imputed
По сути PROC MI рассматривает все переменные, для “imputation” и факторы, вместе, как одну группу, и “impute” каждую на основе остальных

Missing pattern
Прежде, чем разбираться с выбором метода imputation, надо ввести понятие missing pattern: monotone или arbitrary
Берем “imputed” переменную и все факторы, выбранные для imputation model
Monotone pattern: если какая-то из этих переменных missing, то все после нее – тоже
Иначе – arbitrary pattern

Missing pattern
Monotone pattern:
Arbitrary pattern:

Методы imputation
Основные методы:
MCMC (Monte-Carlo Markov Chain)
Monotone
FCS (Fully Conditioned Specifications)
Гибридный метод MCMC/Monotone
При выборе метода руководствуемся:
Тип переменных (imputed и факторы)
Missing pattern

Метод MCMC
Подразумевает, что все переменные (“imputed” и факторы) вместе имеют многомерное нормальное распределение
Т.о. как минимум все эти переменные должны быть непрерывными
Если одна из них дискретная – метод не подходит
Missing pattern: arbitrary

А.А. Марков и казино Монте-Карло

Метод Monotone
“Imputed” переменная и факторы могут быть непрерывными, бинарными, категориальными
Missing pattern: monotone
Не итеративный метод, работает быстрее всех
Идеален, если можем быть уверенным, что missing pattern будет monotone
Например, все факторы – baseline characteristics

Метод FCS
“Imputed” переменная и факторы могут быть непрерывными, бинарными, категориальными
Missing pattern: arbitrary
Самый гибкий метод
Рекомендуется, если нет гарантии monotone pattern

Гибридный метод MCMC/Monotone
Устаревший метод!
Применялся до создания FCS
И тем не менее, есть заказчики-ретрограды, которые на нем настаивают, поэтому о нем надо знать
Два шага:
сначала MCMC для imputation только промежуточных значений, чтобы «добить» до monotone pattern
Потом применяется метод Monotone

Сводка по методам

Типы моделей
Методы Monotone и FCS поддерживают несколько разных типов моделей
Reg: линейная регрессия
Regpmm (regression predictive mean matching): после регрессии imputed значение выбирается среди нескольких наблюдаемых значений, близких к предсказанному регрессией
Logistic: логистическая регрессия
Discrim: дискриминантная функция
Формально для метода Monotone есть еще тип Propensity, но его не рекомендуют

Типы моделей
Выбор типа модели определяется типом “imputed” переменной:
Непрерывная: reg или regpmm. Рекомендация:
Переменная с большим диапазоном и малым шагом дискретизации (например, лаб. тест, vital sign) – reg
Переменная с ограниченным диапазоном или крупным шагом дискретизации (например, балл опросника, всегда целый и в диапазоне 0-10): regpmm
Бинарная или ординальная: logistic
Номинальная: discrim
Этот тип модели лучше работает с непрерывными факторами
Не может использовать interaction terms

Сколько imputations делать
50 почти всегда подойдет
Если очень много данных, это может быть долго, можно сократить до 20-25
Можно отладить программы с малым числом (5), а потом сделать перезапуск с большим числом
Достаточность к-ва imputations можно контролировать по параметру Relative Efficiency, который вычисляет PROC MI – обсудим ниже

Синтаксис PROC MI
proc mi ...;
var var1 var2 var3 var4 ...;
class var1 var2 ...;
mcmc ...;
monotone ...;
fcs ...;
run;
Обычно будет только один оператор-метод из mcmc, monotone, fcs
Может быть несколько вызовов одного метода для разных переменных, но не может быть вызова нескольких разных методов

Опции PROC MI
data= - входной датасет
out= - выходной датасет
nimpute= - к-во imputations
Если в датасете data N строк, то в датасете out будет N*nimpute
Будет добавлена переменная _IMPUTATION_
seed= - произвольное число, инициализирующая random number generator
Необходимо для QC, чтобы результаты не менялись при каждом перезапуске

Операторы var и class
В операторе var перечисляются все переменные – те, что мы хотим “impute” и факторы для моделирования
В операторе class перечисляются те из переменных, которые являются классификационными (категориальными) – как во всех процедурах SAS.

Оператор MCMC
MCMC <опции>
Опции:
chain=single или chain=multiple
Нет рекомендаций, оставляем по умолчанию
Impute=monotone
Impute только до достижения monotone pattern, применяется в гибридном методе MCMC/Monotone

Операторы Monotone и FCS
MONOTONE <тип модели> (imputed = factors)
FCS такой же синтаксис
MONOTONE reg (avalv2 = sex age base avalv1)
FCS regpmm (avalv2 = sex age base avalv1)
MONOTONE logistic (avalv2 = sex age base avalv1)
FCS discrim (avalv2 = sex age base avalv1 / classeffects=include)
Опция classeffects нужна, если среди факторов есть классификационные

Операторы Monotone и FCS
Упрощенный вариант:
FCS REG (avalv1 avalv2);
Все переменные imputed по очереди
MONOTONE: факторами будут все переменные из VAR, указанные раньше данной
FCS: факторами будут все переменные из VAR
Обычно указывать факторы после знака = не нужно
Нужно чтобы задать interaction factor
По какой-то причине для какой-то переменной не все факторы из var годятся

Дополнительные опции PROC MI
minimum=, maximum=, round=
Задается минимальное или максимальное значение для imputed переменной и как ее округлить
После знака равенства ставится столько чисел, сколько есть переменных в операторе var
Точка означает, что данную переменную не преобразовывать

Дополнительные опции PROC MI
Пример:
PROC MI minimum=. . . 1 1 maximum=. . . 100 100 round=. . . 1 1;
var sex age base avalv1 avalv2;
Переменные sex, age, base не меняются
AVALV1, AVALV2 округляются до целого и ограничиваются от 1 до 100
Опции имеют смысл для методов MCMC, MONOTONE/FCS REG. В остальных случаях imputed значение – всегда одно из наблюдаемых

Гибридный метод MCMC/Monotone
Два вызова PROC MI:
proc mi data=... out=mono ...;
var ...; mcmc impute=monotone;
run;
proc mi data=mono nimpute=1 ...;
by _imputation_;
var ...;
monotone ...;
run;

Гибридный метод MCMC/Monotone
Что делать в первом шаге гибридного метода, если есть категориальные факторы?
Опустить
Бинарные закодировать 0, 1
Вставить в оператор by

Пример PROC MI
proc mi data=... out=... nimpute=50 seed=45780;
var weight base chg4 chg8 chg12;
monotone regpmm(chg4 chg8 chg12);
run;

Пример PROC MI
proc mi data=… out=… nimpute=50 seed=122001;
var trtp disstab skinclass base chg12
chg24;
class trtp disstab skinclass;
fcs regpmm(chg12=trtp disstab
skinclass base trtp*base chg24);
fcs regpmm(chg24=trtp disstab
skinclass base trtp*base chg12);
run;

Пример PROC MI
proc mi data=... out=... nimpute=50
seed=2031602;
var trtpn sitegr1 base chg5-chg7;
class trtpn sitegr1;
monotone reg(chg5-chg7);
run;

Пример PROC MI
proc mi data=.. out=... nimpute=50 round=1
seed=45779;
by trtpn;
var weight base chg4 chg8 chg12;
mcmc impute=monotone;
run;

PROC MI Output
Missing data patterns:
Простой способ узнать missing data pattern: запустить proc mi nimpute=0.

PROC MI Output
Variance information:
Обратите внимание на Relative Efficiency в последней колонке
Стремимся иметь relative efficiency > 0.95

Relative Efficiency
“Relative” to infinite number of imputations
Что делать, если RE < 0.95?
Увеличить nimpute
Но если при nimpute=50 имеем RE < 0.95, это говорит о том, что очень большой процент данных missing
Весь анализ под вопросом

ШАГ 2: АНАЛИЗ

Анализ multiple imputed data
Применяем любые процедуры
С оператором BY _IMPUTATION_
Сохраняем результаты в датасеты с помощью ODS

ШАГ 3: PROC MIANALYZE

PROC MIANALYZE
На входе этого шага мы имеем результаты анализа каждого из наборов multiple imputed данных
Цель этого шага – свести их воедино и дать окончательные оценки интересующих нас параметров
Синтаксис PROC MIANALYZE будет зависеть от того, как мы проводили анализ в Шаге 2
Для ряда процедур SAS есть прямая поддержка, для остальных предусмотрен общий случай
Мы разберем наиболее часто встречающиеся варианты

Обработка результатов PROC MIXED
PROC MIXED реализует mixed model, но также ANOVA, ANCOVA
Обычно обрабатываем результаты из ODS датасетов LSMeans, Diffs
Результаты PROC GLM и PROC GENMOD обрабатываются точно так же

Обработка результатов PROC MIXED
proc mianalyze parms=LSMeans;
class trtpn;
modeleffects trtpn;
run;
В опции parms указываем датасет LSMeans или Diffs
В операторе modeleffects – то же, что в PROC MIXED было в LSMeans
Может быть interaction типа trtpn*avisitn
В операторе class – классификационные переменные
Для обработки Diffs может понадобиться оператор by trtpn _trtpn, если сравнений больше одного!

Обработка результатов PROC MIXED
Результат в ODS датасете ParameterEstimates:

Как PROC MIANALYZE понимает датасет PARMS
_Imputation_: номер imputation
Effect: имя из modeleffects
TRTPN: для class-переменных – значение
Estimate: оценка
StdErr: standard error
Уникальность: _Imputation_, Effect, TRTPN

Обработка результатов PROC LOGISTIC
proc logistic data=…;
by _imputation_;
class trtpn site / param=ref;
model avalc = trtpn site base;
run;
Сохраняем ODS датасет ParameterEstimates
proc mianalyze parms(classvar=classval)=ParameterEstimates;
class trtpn site;
modeleffects trtpn site;
run;
Отличается от обработки результатов PROC MIXED опцией classvar=classval.

Обработка результатов PROC LOGISTIC
В результате получаем оценки параметров модели, но как получить odds ratios?

Обработка результатов PROC LOGISTIC
Нужно экспоненциировать (функция exp) оценку параметра и доверительные пределы
Не забываем в PROC LOGISTIC в операторе CLASS указывать опцию PARAM=REF, иначе это не сработает!
Аналогичный подход работает для Hazard Ratio в PROG PHREG

MIANALYZE: Общий случай
Если процедура не имеет в MIANALYZE специальной поддержки, то обрабатываем результаты так:
Входной датасет имеет по строке на _Imputation_
В нем пары переменных: оценка и ее standard error
proc mianalyze data=...;
modeleffects est1 est2 ...;
stderr StdErr1 StdErr2 ...;
run;
Подразумевается, что переменные имеют нормальное распределение!
Опция parms для выходных датасетов процедур с особой поддержкой; опция data для общего случая

MIANALYZE: Wilcoxon test
Пример применения общего случая для обработки результата Wilcoxon test:
proc npar1way data=… wilcoxon;
by _imputation_;
class trtpn;
var aval;
run;
Сохраняем ODS датасет WilcoxonTest
В нем есть переменная Z – статистика со стандартным нормальным распределением

MIANALYZE: Wilcoxon test
Делаем data step и добавляем в датасет WilcoxonTest переменную StdErr, равную 1 на всех записях
proc mianalyze data=WilcoxonTest;
modeleffects Z;
stderr StdErr;
run;
Получаем p-value

MIANALYZE: binomial proportion
Другой пример общего случая: обработать пропорции пациентов, которые достигли какого-то response.
Пропорция (или процент) имеет биномиальное распределение
Но если к-во пациентов велико, оно достаточно близко к нормальному, и proc mianalyze можно применить!

MIANALYZE: binomial proportion
proc freq data=…;
by trtpn _imputation_;
tables avalc / binomial;
run;
Сохраняем ODS датасет Binomial
В этом датасете нас интересует пропорция и ее Asymptotic Standard Error (ASE). Датасет надо преобразовать proc transpose (или data step’ом), чтобы получить пропорцию и ASE на одной строке для каждого trtpn и _imputation_

MIANALYZE: binomial proportion
После этого:
proc mianalyze data=…;
by trtpn;
modeleffects _BIN_;
stderr E_BIN;
run;
Для обработки разности пропорций рассчитываем SE разности = sqrt(SE12 + SE22)

MIANALYZE: прочие случаи
Обработка следующих типов анализа затруднена тем, что статистики не имеют нормального распределения:
Chi-square test
CMH test
Fisher’s test
Kaplan-Meier estimates
Log-rank test
Correlation coefficients
Многие другие

MIANALYZE: прочие случаи
Общий подход:
Применить преобразование, которое переводит распределение нужной статистики к нормальному
Применить proc mianalyze
Применить обратное преобразование
Для каждого типа анализу существуют формулы, но сегодня не будем их изучать, их очень много
В случае необходимости ищем в литературе

MI: пример
См. пример кода

MULTIPLE IMPUTATION AND ADAM DATASETS

Multiple Imputation and ADaM Datasets
Должны ли мы сохранять результат PROC MI в датасет или делать все три шага MI в рамках программы таблицы?
Рекомендация:
Если анализ с MI является основным (primary) или с MI делается более одной таблицы – сохраняем в датасет
Иначе можем все сделать в программе таблицы

Создание датасета с результатами MI
Рекомендация: создать один датасет без MI и другой, отдельный, с MI
Потому что датасет с MI будет большой, наверняка понадобится иметь быстрый доступ к данным без MI (например, для листинга), а выделять изначальные данные из датасета с MI будет долго
Т.е., например, ADEF и ADEFMI

Создание датасета с MI
Если в imputation model участвуют данные с других визитов или endpoints, датасет нужно транспонировать в горизонтальную структуру
Вызвать PROC MI
Напоминаю, что всегда надо задавать SEED
Транспонировать назад в вертикальную структуру

Создание датасета с MI (продолжение)
PROC MI никак не обозначает, какие данные были известны, а какие были imputed
Поэтому делаем merge с изначальным датасетом по ключевым переменным, чтобы найти imputed значение и задать для них DTYPE (например ‘MI’)
Переменной _IMPUTATION_ даем допустимое имя, например IMPNO

Использование датасета с MI
В программе таблицы выполняем шаги 2 (анализ) и 3 (PROC MIANALYZE)
Перед вызовом PROC MIANALYZE нужно переименовать переменную IMPNO обратно в _IMPUTATION_

Пример программы для MI датасета
Пример кода

MISSING NOT AT RANDOM

Missing Not at Random
Что, если наши данные Missing Not at Random (MNAR)?
Напомним, это означает, что вероятность отсутствия данных зависит от самих данных
Например, пациент, на которого лекарство действует хуже, скорее выпадет из исследования, чем тот, на кого действует хорошо
Следовательно, отсутствующие данные могут быть хуже, чем наблюдаемые

Missing Not at Random
До сих пор мы моделировали отсутствующие данные на основе наблюдаемых
Т.е. полагали, что отсутствующие данные примерно такие же как наблюдаемые
Но в предположении MNAR это неверно
И проверить никак нельзя. Ситуации MAR и MNAR отличаются как раз теми данными, которые неизвестны

Sensitivity to MAR
И что же делать?
Нужно провести sensitivity analysis, проверяющий “sensitivity” результатов анализа к предположению MAR
Т.е. посмотреть, насколько хуже будут результаты, если отсутствующие данные хуже, чем наблюдаемые
Обычно применяется подход на основе Pattern-Mixture Models

Pattern-Mixture Models
Pattern-Mixture Models – широкий класс подходов, мы будем рассматривать нужный нам частный случай
Основная идея:
Сделать предположение, у каких пациентов их missing данных могут быть хуже, чем наблюдаемые
Сделать предположение, насколько хуже они могут быть
Провести анализ с MI, при этом после шага 1 искусственно ухудшить результаты выбранных пациентов выбранным образом

У кого данные могут быть хуже?
У всех пациентов с missing data
У всех, кто принимал тестовое лекарство (но не у тех, кто контрольное) (Worst case)
У тех, кто выбыл по «подозрительной» причине:
Lack of Efficacy
Adverse Event
У тех, кто выбыл после определенного визита
Комбинации условий выше и проч.

Насколько хуже могут быть данные?
Рассмотрим два подхода:
Control-based imputation
Penalization

Control-Based Imputation
Предполагаем, что состояние выбывших пациентов, принимавших тестовое лекарство аналогично состоянию не выбывших пациентов из контрольной группы
Логично, если контрольная группа – Placebo или “Standards of Care”
Нелогично, если контроль – активное лекарство
Т.о. модель для imputation строится только по пациентам из контрольной группы

Penalization
Предполагаем, что missing данные хуже на какую-то величину в абсолютном или процентном выражении
Из результата imputation вычитается некий “penalization factor”
Размер “penalization factor” должен определяться клиническими специалистами
Но возможен еще такой подход:
Вычисляем “treatment effect” из основного анализа (разность test – control)
Определяем penalization factor как какой-то процент от treatment effect
Если penalization factor = treatment effect получаем по сути control-based imputation

Tipping-point Analysis
Идея такая: провести анализ с penalization несколько раз, постепенно увеличивая penalization factor, и посмотреть, при каком penalization factor меняется исход анализа, т.е., например, условие superiority перестает выполнятся (p-value становится больше 0.05)
Это значение называется tipping point
Часто берут диапазон от 0 до treatment effect с каким-то разумным шагом

Two-dimensional Tipping-Point
Перебирают комбинации разных penalization factors для тестового и контрольного лекарства
Смотрят, при каких комбинация сохраняется нужных исход
Обычно применяется, когда надо показать эквивалентность (т.е. от теста и контроля ожидается одинаковый эффект)

MNAR: РЕАЛИЗАЦИЯ В SAS

MNAR Statement
Для реализации основных видов анализа MNAR в PROC MI есть оператор MNAR
Он такой новый, что в редакторе SAS подсвечивается красным
Применим с методами MONOTONE и FCS
Если используем гибридный метод MCMC/Monotone, применяем на втором шаге
Для нестандартных подходов всегда можно доработать результат работы PROC MI специальным data step

Control-Based Imputation
proc mi data=… out=… nimpute=…;
var …;
class trtpn …;
fcs reg(resp);
mnar model (resp / modelobs = (trtpn = '1'));
run;
В операторе MNAR MODEL указываем:
Imputed переменную (resp)
В опции modelobs – условие, какие записи использовать при построении модели
Слева от знака равенства - переменная
Она должна быть в CLASS, но НЕ ДОЛЖНА быть в модели
Справа – значение
В кавычках, даже если числовое
Можно указать несколько через пробел (trtpn = ‘1’ ‘2’)

Control-Based Imputation
Что если стоит такая задача:
Применить control-based imputation для пациентов из тестовой группы, которые выбыли из-за “lack of efficacy”
Применить обычный метод (MAR) к остальным
Можно сделать так:
Два вызова PROC MI
Один с оператором MNAR без treatment в модели
Второй без оператора MNAR с treatment в модели
Соединяем (merge) результаты, берем результат первого оператора для пациентов из тестовой группы, которые выбыли из-за “lack of efficacy”, второго для остальных

Penalization
proc mi data=… out=… nimpute=… seed=…;
var trtpn resp …;
class trtpn …;
fcs reg(resp);
mnar adjust (resp / adjustobs=(trtpn='2') shift=-0.2);
run;
В операторе MNAR ADJUST указываем
Imputed переменную (resp)
ADJUSTOBS: как каким записям применяем penalization (синтаксис условия такой же, как в modelobs)
SHIFT: сколько добавить к результату
Также можно указать SCALE: на сколько умножить результат
SIGMA: к результату добавляется нормально распределенная случайная величина со средним SHIFT и с.к.о. SIGMA

Tipping-point analysis
Tipping-point analysis можно реализовать так:
Делаем макрос, в нем в цикле вызываем PROC MI с оператором MNAR ADJUST с разными значениями SHIFT (значение задается макро-переменной)
%do i = 0 %to 10;
%let shift = %sysevalf(1 + &i/10);
proc mi data=... out=imputed&i nimpute=... seed=...;
...
mnar adjust (resp / adjustobs=(trtpn='2') shift=-&shift);
run;
%end;
Можно применять разный SEED для разных shifts
Результаты соединяем, например, PROC APPEND
В PROC MIANALYZE задаем “by shift”

2-dimensional tipping-point analysis
Для реализации 2-dimensional tipping-point analysis можно задавать две опции ADJUST с разными условиями:
%do i = 1 %to 10;
%let shift1 = %sysevalf(1 + &i/10);
%do j = 1 %to 10;
%let shift2 = %sysevalf(1 + &j/10);
proc mi data=... out=imputed&i._&j nimpute=... seed=...;
...;
mnar adjust (resp / adjustobs=(trtpn='1') shift=-&shift1)
adjust (resp / adjustobs=(trtpn='2') shift=-&shift2);
run;
%end;
%end;
В PROC MIANALYZE задаем “by shift1 shift2”

Tipping-point – вопросы времени выполнения
PROC MI может работать относительно долго
При tipping-point анализе, особенно 2-dimensional, PROC MI вызывается много раз, и время выполнения может оказаться очень большим
Вариант: провести отладку с малым числом NIMPUTE, затем один раз запустит с большим

Tipping-point – вопросы времени выполнения
Можно рассмотреть вариант с «ручным» penalization
Вы вызываете PROC MI один раз без оператора MNAR
Затем «размножаете» каждую строку в цикле data step, «ухудшая» результат нужных записей на нужную величину – это может оказаться быстрее
Результат не будет идентичен оператору MNAR из-за разной работы генератора случайных чисел, но в среднем аналогичен
Поэтому если применять этот метод, то одновременно в основной программе и QC

Penalization c бинарными переменными
Метод penalization наиболее понятен для непрерывных переменных, но также применим к бинарным
“Penalization” заключается в том, что уменьшается вероятность положительного исхода
Оператор MNAR поддерживает такой вариант, но есть проблемы

Penalization c бинарными переменными
Для imputation бинарных переменных PROC MI использует логистическую регрессию
Вспомним, как она работает. В этой модели моделируется log odds вероятности нужного исхода: log(p/(1-p))
Log(p/(1-p)) = линейная комбинация факторов

Penalization c бинарными переменными
Т.о. MI работает так:
P-step:
Подобрать коэффициенты модели для моделирования log odds на тех записях, в которых исход известен
I-step:
Для записей, где исход missing, по полученной формуле рассчитать log odds
По нему рассчитать вероятность удачного исхода: p = (1+exp(LogOdds))/exp(LogOdds)
Назначить удачный исход с вероятностью p, неудачный – 1-p

Penalization c бинарными переменными
Оператор MNAR может вставить penalization между шагами 2 и 3, т.е. ухудшить log odds
Для этого ему нужно указать, какое из значений переменной - «удачный» исход, который мы хотим ухудшить:
mnar adjust (avalc(event='Y') / adjustobs=… shift=…)

Penalization c бинарными переменными
Проблема: log odds сложно интерпретировать:
Уменьшение log odds на X означает уменьшение “odds” успеха в exp(X) раз. Это не очень интуитивно
Т.е. если мы хотим уменьшить вероятность положительного исхода в тестовой группе на 0.1 (или в 2 раза), на сколько надо изменить log odds? Невозможно сказать, зависит от вероятности для данного пациента

Penalization c бинарными переменными
Возможен альтернативный подход к penalization без оператора MNAR
При этом подходе penalization происходит между шагами 3 и 4, т.е. ухудшаем вероятность удачного исхода – это гораздо легче понять и интерпретировать
Это пример ситуации, когда оператор MNAR не поможет – придется дорабатывать результат PROC MI вручную

Penalization c бинарными переменными
Схема этого процесса:
Запускаем PROC MI без оператора MNAR. Используем опцию details, которая сохраняет параметры модели в датасет
Используя этот датасет вручную рассчитываем log odds
Вручную рассчитываем вероятность удачного успеха и уменьшаем ее как хотим у кого хотим
Назначаем удачный исход с вероятностью p, неудачный – 1-p. Можно применить функцию rantbl.