Демиелинизирующие заболевания при Covid-19

План
Эпидемиология
Пути проникновения. Нейроинвазия
Нейровирулентность
Рассеянный склероз. Определение
Вирусная теория РС
Механизмы действия
Изменение иммунитета при COVID-19
Лечение

Эпидемиология
До 25% больных COVID-19 могут иметь симптомы поражения ЦНС
Наиболее часто неврологическая симптоматика наблюдается при тяжелом течении COVID-19
В редких случаях неврологическая симптоматика может проявляться в дебюте заболевания
При обследовании во время госпитализации удельный вес миалгий и утомляемости в зависимости от возраста и выраженности респираторного синдрома составляет от 14,4 до 100%, инсомнии — 30,5%, головокружения — 9–7%, атаксии — 0,5–1%, головной боли — 3,4–41%, нарушений обоняния и вкуса — 19,7% (гипосмии 1,8–30,0%; гипогевзии — 5,6%, дисгевзии — 8,5%; агевзии — 1,7%).

Нейроинвазивность
вируса SARS-CoV-2

Эндотелиальные клетки ГЭБ
Они способны экспрессировать два типа рецепторов- ACE2 и CD209L, взаимодействуя с которыми SARS-CoV2 может проникать в ЦНС
Клеточная инвазия
Инфицированные короновирусом моноциты и макрофаги проникают через ГЭБ и опосредуют нейроинвазию. Исследования in vitro показали, что пораженные моноциты и макрофаги могут являться резервуаром для вируса и способствовать его распространению в другие ткани
Пути нейроинвазии

Обонятельные нервы
Интраназальная инокуляция мышей MERS-CoV вызывает поражение головного мозга с вовлечением таламуса и ствола мозга. Кроме того, сообщалось, что уровень смертности мышей увеличивался при инфицировании SARS-CoV посредством интраназальной инокуляции, что может быть связано с гибелью нейронов ствола мозга
Транссинаптическая передача через периферические нервы
Пути нейроинвазии

(A) Схематическое изображение интраназальной инъекции HCoV-OC43HCoV-OC43 чувствительным мышам
(B) Гистологическое исследование декальцинированной всей головы позволяет визуализировать распространение вируса в ЦНС с разрешением 3 точки на дюйм
Иллюстрация основного пути заражения, используемого HCoV-OC43 для нейроинвазии в центральной нервной системе (ЦНС)
(C) Соответствующее схематическое изображение интраназальной инфекции у людей. HCoV может инфицировать ORN, проходить через нейроэпителий и получать доступ к обонятельной луковице (OB) и, в конечном итоге, к другим областям мозга. Синие стрелки указывают направление распространения вируса.

Нейровирулентность вируса SARS-CoV-2

Цитокиновый шторм при различных вариантах COVID-19
”Цитокиновый шторм”- воспалительная реакция в организме ,при которой уровень цитокинов в крови резко возрастает, что приводит к атаке иммунитета на клетки и ткани собственного организма. Следствием этого может стать разрушение тканей и органов.
Cимптомы:
Общие: лихорадка, головная боль, анорексия , недомогание
Кожа: кожные высыпания
Кровь и гемостаз: цитопения (анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения)
Дыхательная система: гипоксия, одышка, отек легких, пневмония, острый респираторный дистресс-синдром
ЖКТ: диарея, боль в животе, колит, гипербилирубинемия, увеличение печеночных ферментов
Почки: электролитный дисбаланс, азотемия, повреждение почек
Нервная система: головная боль, спутанность сознания, галлюцинации, дисфазия, тремор, судороги, паралич лицевого нерва, измененная походка
Костно-мышечный аппарат: повышенная креатинкиназа, миалгия, слабость

Механизм молекулярной мимикрии, при котором инфицированные вирусы имеют общие эпитопы, подобные некоторым компонентам периферических нервов, тем самым стимулируя аутореактивные Т-лимфоциты и В-лимфоциты
Молекулярная мимикрия
Антитела против вируса перекрестно реагируют и связываются с компонентаами периферических нервов, вызывая дисфункцию нейронов и клинические проявления

Двойная экспрессия Т-клеточного рецептора
Т-клетки способны экспрессировать более одного Т-клеточного рецептора, на некоторых клетках возможна экспрессия рецепторов, специфичных к какому-либо вирусному антигену и аутоантигенам ЦНС
2. «Под прикрытием» рецептора, обладающего сродством к патогену, такие Т-клетки способны «обходить» барьеры иммунологической толерантности (негативная селекция) и не подвергаться воздействию клональной анергии, обладая при этом определенным аутореактивным потенциалом (даже несмотря на то, что рецептор, который обладает сродством к аутоантигену может подвергнуться перестройке и быть инактивированным)
Предполагается, что при активации таких Т-клеток иммунный ответ будет развиваться в отношении всех антигенов, к которым рецептор специфичен
У грызунов с CD8+ T-клетками, экспрессирующих рецепторы к основному белку миелина и вирусу коровьей оспы, введение такого вируса вызывает развитие ЭАЭ (экспериментальная модель с трансгенными мышами)
Перенос таких активированных CD8+ Т-клеток вызывает вялый паралич задних конечностей

При классическом варианте антигенного распознавания Т-хелпер активируется под влиянием взаимодействия Т-клеточного антигенраспознающего рецептора и пептида, который презентируется антигенпредставляющей клеткой (АПК) в ассоциации с молекулой главного комплекса гистосовместимости класса II. При этом только один (или несколько) Т-лимфоцитов-хелперов могут быть активированы.
Активация «суперантигеном»
При активации Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигенов, суперантиген не поглощается антигенпредставляющей клеткой и не подвергается процессингу с образованием пептида. При этом суперантиген как бы обходит этот необходимый для специфического распознавания этап и неспецифически связывается с вариабельной частью бета-цепи Т-клеточного распознающего рецептора вне его антигенспецифической зоны . Происходит своеобразное перекрестное связывание молекул главного комплекса гистосовместимости антигенпрезентирующей клетки с Т-клеточным распознающим рецептором. В случае такого механизма активации Т-лимфоцитов-хелперов возможна одновременная активация большого их количества.
Таким образом, отличительные особенности стимуляции Т-лимфоцитов под влиянием суперантигенов заключаются в следующем:
Для этого нет необходимости в процессинге антигена в антигенпред-ставляющей клетке;
Такая стимуляция не зависит от антигенной специфичности молекул комплекса HLA и Т-клеточного распознающего рецептора;
Суперантиген способен стимулировать в 103—104 раз больше лимфоцитов, чем процессированный антиген;
Аллогенный (чужеродный) суперантиген может стимулировать как хелперы (CD4+), так и киллеры (CD8+) Т-лимфоциты;
Аутологичный (self) суперантиген может стимулировать только Т-лимфоциты-хелперы (CD4);

.
Активация аутореактивных Т-лимфоцитов.
Доказано, что суперантигены могут непосредственно активировать аутореактивные Т-лимфоциты, которые затем мигрируют в соответ ствующие ткани и вызывают аутоиммунные нарушения, продуцируя цитокины и/или реализуя свою киллинговую функцию.
Б. Активация аутореактивных В-лимфоцитов. Осуществляется за счет того, что суперантиген связывает молекулы комплекса HLA класса II, имеющиеся на В-лимфоцитах, с молекулой Т-клеточного антигенраспознающего рецептора. В этом случае активация Т-лимфоцитов происходит без специфического распознавания антигена, а неспецифически под влиянием суперантигена. Тем не менее, такой Т-лимфоцит продуцирует соответствующие цитокины, которые способствуют тому, что активированный аутореактивный В-лимфоцит начинает продуцировать аутоантитела. Последние образуют иммунные комплексы и, оседая в тканях, вызывают их повреждение. Не исключается, что В-лимфоциты могут активироваться и через собственный антигенраспознающий иммуноглобулиновый рецептор.
B. Активация антигенпредставляющих клеток. Суперантигены могут активировать антигенпредставляющие клетки, например макрофаги. Это приводит к высвобождению из них цитокинов, супероксидных анионов и других медиаторов воспаления. Активация макрофагов может также привести к нарушению процессинга антигенов с последующей презентацией аутоантигенов аутореактивным Т-лимфоцитам.
Активация «суперантигеном»

EBV сохраняется в В-клетках памяти при периферическом кровообращении:
у здоровых серопозитивных людей они жестко регулируются иммунной системой;
у людей, генетически предрасположенных к РС, эти клетки пересекают ГЭБ и попадают в ЦНС, где они вызывают воспалительный ответ, приводящий к образованию GC-подобных структур(GC – зародышевые структуры лимфоидных клеток)
Эти инфицированные клетки могут функционировать как APC (антгенпрезентующие клетки) для активации вспомогательных Т-клеток , так и у людей с определенным гаплотипы HLA
Это приводит к активации аутореактивных В- и Т-клеток, которые распознают как EBV, так и аутоантигены. Небольшая доля В-клеток, инфицированных EBV, после дифференцировки в плазматические клетки запускает репликативный цикл EBV Полученные новые вирионы заражают другие восприимчивые клетки, в том числе астроциты и микроглии .
Микроглия и астроциты являются двумя основными типами клеток, которые обычно обеспечивают защитную роль против вирусной инфекции. В своей активированной форме они высвобождают различные провоспалительные цитокины и иммунные медиаторы, которые активируют иммунную систему для устранения инфекции.
При РС эти хронически активированные клетки переключаются с нейропротективных на нейротоксические. Кроме того, провоспалительная микроглия также может вызывать активацию астроцитов, которые могут влиять не только на ГЭБ, но и вносить вклад в нейротоксичность. Объединенные эффекты этих множественных событий приводят к РС.
Модель EBV в патологии РС

Особенности иммунного ответа при COVID-19
1
Отмечается снижение общего количества Т-лимфоцитов (CD4+, CD8+, NK-клеток). Наиболее низкие уровни показателей отмечались у больных с тяжелым течением заболевания
Отмечается повышение уровней провоспалительных цитокинов («цитокиновый шторм»): ИЛ-1бета, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-17, Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИФН-гамма
СD8+ Т-клетки, составляют более 80% от общего количества воспалительных клеток в легочном интерстиции больных COVID-19
Уменьшение тяжести симптоматики соответствует нарастанию количества CD8+ Т-клеток
Отмечается значительное повышение Th17-клеток, экспрессирующих хемокиновый рецептор CCR6 (CD196)
Полагают, что Th17-иммунный ответ может иметь критическое значение в связанном с COVID-19 воспалении.
Обсуждается возможная эффективность при COVID-19 терапии, ингибирующей Th17-функции

COVID-19 и рассеянный склероз
В моделях РС на животных были идентифицированы аутореактивные Т-лимфоциты, которые перекрестно реагируют как с эпитопами CoV, так и с миелином человека
Повышение при COVID-19 кол-ва Th17-клеток, экспрессирующих CCR6 может индуцировать обострение РС
Повышенная продукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-17, ИФН-гамма, ГМ-КСФ)
ИЛ-17 способен повышать проницаемость ГЭБ и повышать риск развития обострения РС
CD8+ Т-клетки, обладающие наиболее высокой противовирусной активностью участвуют в патогенезе РС

Рассеянный склероз. Определение.
Рассеянный склероз (РС) — тяжелое хроническое воспалительно-демиелинизирующее заболевание ЦНС, поражающее в молодом возрасте и ведущее к постепенному накоплению неврологического дефицита и инвалидности. РС отличается разнообразием вариантов течения процесса: рецидивирующий-ремиттирующий, вторично прогрессирующий, первично прогрессирующий и прогрессирующий с обострениями. Основной вариант — рецидивирующий-ремиттирующий (РР), который развивается более чем в 80% случаев, начинаясь с единичного эпизода демиелинизации .

04
Этиология рассеянного склероза до сих пор окончательно не установлена. На сегодняшний день наиболее распространённой теорией является вирусная, в связи с этим рассмотрение вопроса влияния SARS-CoV-2 на возникновение у больных рассеянного склероза является крайне актуальным.
Вирусная теория

Роль Th17 клеток в иммунном ответе
Наше понимание роли Т-клеток в заболевании человека подвергается пересмотру в результате открытия Т-хелперных 17 клеток, субпопуляции CD4 + Т-клеток, характеризующейся выработкой интерлейкина-17 (IL-17).
IL-17 - это воспалительный цитокин, оказывающий сильное воздействие на стромальные клетки многих тканей.
Последние данные на людях и мышах предполагают, что клетки Th17 играют важную роль в патогенезе разнообразной группы иммуноопосредованных заболеваний, включая рассеянный склероз.

Лечение
Наибольшее беспокойство в связи с новой коронавирусной инфекцией при всех нейроиммунологических заболеваниях вызывают последствия иммунотерапии. Для пациентов с этими заболеваниями необходимо оценить риски и преимущества их лечения.
Исходя из предполагаемого способа действия и данных об их применении у пациентов, b-интерфероны считают безопасными при COVID-19, поскольку они не способствудют значимой иммуносупрессии и не повышают риск вирусных инфекций.
Высокоэффективная иммунотерапия РС оказывает более выраженное влияние на иммунную функцию, поэтому может увеличивать риск. Модуляторы сфингозин-1-фосфатных рецепторов удерживают лимфоциты в лимфоидной ткани, незначительно воздействуя на ответ врожденного иммунитета. Применение этих препаратов незначительно увеличивает риск развития вирусных инфекций.

Интерфероны-b были первыми, кто получил одобрение для лечения РС и доступен в виде подкожных и внутримышечных форм. Они обладают умеренным модифицирующим эффектом против рецидивов и накоплений поражений головного мозга
Интерферон-b иммуномодулирующее средство.
Интерфероны
Механизм действия на иммунную систему:
напрямую экспрессию противовоспалительных клеток
экспрессию противовоспалительных цитокинов
количество воспалительных клеток, пересекающих гематоэнцефалический барьер
выработку фактора роста нервов
За счет IFN-b количество естественных клеток-киллеров CD-56 увеличивается. Эти клетки эффективно продуцируют противовоспалительные медиаторы и потенциально обладают способностью ограничивать нейрональное воспаление.

Клинический случай 1
случай пациента с COVID-19 с недавно диагностированными демиелинизирующими поражениями.
История болезни
Женщина 54 года, в анамнезе которой была аневризма передней соединительной артерии и сделана операция 20 лет назад, была найдена дома без сознания. Когда прибыла скорая медицинская помощь, женщина пришла в сознание и забеспокоилась. В отделении неотложной помощи при кратком неврологическом обследовании выявлено 12 баллов по Шкале комы глазго. без очаговых сенсомоторных нарушений. Знакомые не сообщили ни о каких признаков прикусывания языка и недержания мочи. Аносмия и агевзия были выявлены через несколько дней.
Полимеразная цепная реакция в реальном времени на SARS-CoV-2 была положительной.

рисунок 1
КТ головы: правая лобно-височная трепанация черепа (предыдущая операция по поводу аневризмы передней соединительной артерии). Нет свидетельств острых травм
КТ головы в норме
рисунок 2
Рентген грудной клетки: типичная интерстициальная пневмония при COVID-19
Рентген грудной клетки выявил интерстициальную пневмонию

Пациентка была госпитализирована в нейрохирургическое отделение.
общие анализы крови показали умеренную лимфоцитопению с незначительным повышением воспалительных показателей (лейкоциты 8,81/мм3, лимфоциты 0,3 / мм3, ЦРБ 41,3 мг / л, фибриноген 520 мг / дл). Посевы крови и мочи были отрицательными. Были назначены антиретровирусные препараты и гидроксихлорохин. При исследовании газов артериальной крови отклонений не выявлено (pO2 89, pCO2 41, pH 7,43).
Через несколько часов после госпитализации состояние пациентки ухудшилось. Температура тела оставалась в норме, электролитных нарушений не обнаружено. выявлена тяжелая нормокапническая гипоксия, Пациентка была интубирована. Последующая компьютерная томография головы была без изменений. Электроэнцефалография показала два приступа, начиная с правой лобно-височной области и распространяясь в гомологичное контралатеральное полушарие. Проведена Противоэпилептическая терапия лакозамидом, леветирацетамом и фенитоином с купированием приступов. Химико-физическое исследование спинномозговой жидкости (ЦСЖ) было в норме, дальнейший анализ исключил рассеянный склероз. ПЦР на нейротропные вирусы, включая SARS-CoV-2, была отрицательной.

Осевой вид (a), (b), (c) и сагиттальный вид (d), (e), (f) на магнитно-резонансной томографии головы: многочисленные перивентрикулярные изменения белого вещества, сливающиеся друг с другом и совместимые с демиелинизирующими поражениями, соседними к височным, лобным и затылочным рогам и треугольникам, гиперинтенсивным в Т2, без ограничения диффузии и без усиления контраста; МРТ шейки матки и спины, сагиттальный вид T2WI (g): многочисленные очаговые гиперинтенсивные изменения интрамедуллярного сигнала в T2 и без усиления контраста, локализуются в луковично-мозговом соединении, в C2 и от C3 до Th6
МРТ головного мозга выявила изменения перивентрикулярного белого вещества, гиперинтенсивные в T2WI, без ограничения диффузии или увеличения контрастности (рис. 3a – f). Подобные поражения были обнаружены на луковично-мозговом соединении, а также в шейном и спинном отделах спинного мозга (рис. 3g).

Было проведено Лечение высокими дозами стероидов (дексаметазон 20 мг в день в течение 10 дней и 10 мг в день в течение 10 дней) , устранена легочная недостаточность. На 7-е сутки пациентке выполнена трахеостомия.
Через 15 дней отключение от аппарата ИВЛ, пациентка выписана из отделения интенсивной терапии и направлена в нейрохирургическое отделение.
Пациентка переведена на реабилитацию с отсутствием признаков сенсомоторного дефицита через 12 дней.

У пациентки были симптомы, соответствующие неврологическому поражению вследствие инфекции SARS-CoV-2. Аносмия и дисгевзия появились рано, а судороги возникли как осложнение COVID-19. было предположение, что судороги являлись результатом демиелинизирующих поражений, связанных с неврологическим нарушением.
Присутствие демиелинизации, а также частиц вируса SARS-CoV и последовательностей генома в головном мозге было обнаружено при аутопсии .
МРТ головного и спинного мозга пациентки показала новое начало множественных демиелинизирующих поражений без усиления.
Предыдущие контрольные МРТ головного мозга, выполненные в ходе последующего наблюдения после операции по поводу аневризмы передней соединительной артерии, были нормальными.
Рассеянный склероз (РС), вирусный энцефалит и бактериальные инфекции были исключены. Поэтому было предположение, что патогенез связан с SARS-CoV-2.