In silico поиск потенциальных ингибиторов гепараназы (Q9Y251)

Цель: поиск новых ингибиторов гепараназы на основе построенной модели фармакофора
Задачи:
1) Провести скрининг соединений, обладающих сродством к гепараназе;
2) Базируясь на центроидных молекулах, построить модель фармакофора;
3) На основе построенного фармакофора найти потенциальные ингибиторы гепараназы, обладающие удовлетворительными фармакокинетическими параметрами.

Материалы и методы.

Результаты и их обсуждение.
Для построения модели фармакофора использовалось 504 ингибитора гепараназы, найденные в базе данных ChEMBL

Активность молекул определялась на основе значений IC50.

Для удобства использования значения IC50 были конвертированы в pIC50.

Активными считались соединения со значением pIC50 ≥ 6.0.
Их количество составило 65.

Далее с помощью алгоритма кластеризации Butina наиболее структурно схожие соединения были объединены в 6 кластеров, из которых были отобраны 6 центроидных молекул.

С помощью PharmaGist webserver на основе 4-х молекул была построена модель фармакофора. Фармакофор представляет собой 6 фармакофорных центров:
1 донор водорода,
2 акцептора водорода,
3 ароматических цикла.

В результате было найдено 377 потенциальных ингибиторов гепараназы в диапазоне значений RMSD 0,729 – 0,135.
Для поиска новых соединений в базе данных ZINC 12 использовался веб-сервер ZINCPharmer.
RMSD – root-mean-square deviation (среднеквадратичное отклонение)

Соединения были отобраны в соответствии с правилом Липинского.

Из оставшихся 113 молекул были исключены молекулы из списка PAINS.
В результате осталось 28 молекул.

После удаления соединений, содержащих нежелательные подструктуры, отобрали 22 молекулы, обладающие удовлетворительными фармакокинетическими параметрами.

Выводы.