Клиническая фармакология

Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при сахарном диабет (2 занятие)
Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней института клинической медицины
Сеченовский Университет
Москва, Россия
Городецкая Галина Ивановна, ассистент

Источники подготовки
Клиническая фармакология Кукес В.Г., Сычев Д.А., и др. Редколлегия: В. Г. Кукеса Д. А. Сычева / Москва, 2015. Сер. 5 – е издание, исправление и дополнение; любые более поздние издания
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом./ Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 9-й выпуск. – М.: УП ПРИНТ; 2019. Сахарный диабет. 2019;22
https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx

Гипогликемические препараты
Пероральные сахароснижающие препараты (ПССП)
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) (биоаналоги)
Примечание: для биоаналогов термин эквивалентность заменяется на сопоставимость

Цели лечения

ДИЕТА В ЛЕЧЕНИИИ СД 2 типа
Исключение легкоусвояемых углеводов и система ХЕ:
1 кусок хлеба 25 – 30 г
2 столовые ложки с » горкой» готовой каши (кроме манной)
2 столовые ложки с » горкой» макарон твердых сортов
2 столовые ложки с » горкой» пюре картофельного
1 картофелина 100 г
1 стакан молока, кефира, иогурта
1 стакан свежевыжатого сока, 0,5 стакана готового сока
1 яблоко, 1 груша, 1 апельсин, пол – банана, 2 мандарина, 10 ягод вишни, малины
При кетоацидозе исключаем жир, ограничиваем белки-назначение инсулина

ДИЕТА В ЛЕЧЕНИИИ СД 2 типа (продолжение)
Завтрак 3 ХЕ
2 завтрак 1 сок или фрукт
Обед 3ХЕ
Полдник 1 ХЕ йогурт
Первый ужин 2 - 3 ХЕ
Второй ужин 1 ХЕ кефир или йогурт
Цена 1 ХЕ от 1 до 2 ЕД инсулина

Бигуаниды

Абсорбция метформина в дозе 500-850 мг
Процесс всасывания из ЖКТ насыщаемый и неполный
Носит нелинейный характер
Через 6 ч в просвете кишечника остаются 20-30% принятой дозы
Биодоступность у здоровых людей составляет 50-60%
Cmax не превышает 2 мкг/мл
Тmax 2-2,5 ч
Пища снижает степень абсорбции и уменьшает ее скорость:
AUC снижается на 25%
Сmax – на 40%
Tmax – на 35 мин
CSS в плазме достигается через 24-48 ч
Cmax 1 мкг/мл - 4 мкг/мл даже после приема максимальных доз
Таблетки в оболочке с замедленным высвобождением поддерживают терапевтическую концентрацию 24 ч

Структура таблетки метформина пролонгированного высвобождения
Всасывание препарата преимущественно в верхних отделах ЖКТ благодаря системе «гель внутри геля» (GelShield Diffusion System)
Метформин содержится в гранулах, которые распределены внутри наружного полимерного матрикса
Blonde L., Dailey G.E., Jabbour S.A. et al. Gastrointestinal tolerability of extended-release metformin tablets compared to immediate-release metformin tablets: results of a retrospective cohort study // Curr. Med. Res. Opin. - 2004. -Vol. 20, N 4. - P. 565-572.

Распределение и связь с белком
Быстро распределяется в организме
Глубоко проникает в ткани
Выводится медленно
Накапливается в
эритроцитах
слюнных железах
двенадцатиперстной кишке
печени
почках
Vd колеблется от 63 до 276 л
Связь с белками плазмы незначительная

Биотрансформация и элиминация
Метаболизму в организме не подвергается
Выделяется почками в неизмененном виде (клубочковая фильтрация и канальцевая секреция)
Почечный клиренс составляет 350-550 мл/мин и коррелирует с клиренсом креатинина (КК)
Т1/2 – 6,2 ч
Начальный – от 1,5 до 4,5 ч
Терминальный – от 8,9 до 19 ч
Полностью выводится в течение 8-20 ч после однократного приема

Нежелательные реакции метформина
Метеоризм
Неприятные ощущения или боль в животе
Диарея
Снижение аппетита
Тошнота
Рвота «металлический» привкус во рту
При длительном применении — нарушение всасывания витамина В12 с развитием гиповитаминоза B12
Мегалобластная анемия (В12-дефицитная)
Кожная сыпь

Лактат-ацидоз
Острые состояния
Хроническая болезнь почек
Алкогольная интоксикация

Лактат-ацидоз
Стойкая миалгия
Кардиалгия
Боли в животе
Головная боль
Тошнота
Рвота
Общая слабость
Адинамия
Гипотермия
Снижение АД
Тахикардия
Респираторные нарушения в виде одышки и дыхания Кусмауля
Сонливость, переходящая в состояние оглушения вплоть до комы, смертность при которой достигает 50%

Глитазоны

Нежелательные реакции глитазонов
Ишемия миокарда
Гиперхолестеринемия
Гипертриглицеридемия
Периферические отеки
Гемодилюция
Отек легких
Макулярный отек
Увеличение массы тела
Переломы
Повышение активности печеночных ферментов
Повышение аппетита
Запоры
Гиперестезии
Бессонница
Инфекции верхних дыхательных путей
Синуситы

Препараты сульфонилмочевины
*Микронизированная форма

ПСМ: вероятное соотношение активности
(оригинальная таблица)

Глибенкламид
Слабая кислота
Практически нерастворим в воде
Параметры растворения зависят от рН среды и размера частиц
Улучшение фармакокинетических свойств достигается оптимизацией абсорбции, что отражается и на некоторых других характеристиках

Сравнение фармакокинетических кривых микронизированной и немикронизированной форм глибенкламида

Терапия: манинил 3,5 перед завтраком (собственное наблюдение)

Терапия: манинил 3,5 мг перед завтраком, 1,75 мг перед ужином, диета

немикронизированный глибенкламида в свободной комбинации с метформином и микронизированный глибенкламид в фиксированной комбинации (глюкованс)
по Donahue S. R.

Глибенкламид:
вероятное соотношение активности
препаратов (оригинальная таблица)

Нежелательные реакции глибенкламида
Риск гипогликемии
Ожирение
Неудовлетворительный контроль гликемии
Кардиальные осложнения: ухудшение ишемического прекондиционирования (глибенкламид), что у больных с макроангиопатиями повышает риск инфаркта
Гепатотоксичность
Цитотоксичность

Метаболизм изоферментами цитохрома P-450 и выведение транспортерами
Кукес ВГ, Сычев Д.А. и др.
Клиническая фармакология. 5-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015)

Глиниды (меглитиниды) - прандиальные стимуляторы секреции инсулина

ИНГИБИТОРЫ АЛЬФА-ГЛЮКОЗИДАЗ*
* группа ПССП, разрешенная при СД 1 типа

Секреция и эффекты ГПП-1
1. Mentlein R и соавт. Eur J Biochem. 1993;214(3):829-35. 2. Eng J и соавт. J Biol Chem. 1992;267:7402-5.
Секреция ГПП-1
ГПП-1 (9-36)
Неактивный
пул
ГПП-1 (7-36)
Активный
пул
ДПП-4
Быстрая инактивация
(>80% пула)
Смешанная пища
Время полужизни
ГПП-1 составляет
менее 2 минут
Резистентны к
инактивации ДПП-4
Эксенатид
Лираглутид
Ликсисенатид
Дулаглутид
Активность фермента ДПП-4 блокируют:
Ситаглиптин
Вилдаглиптин
Саксаглиптин
Линаглиптин
Алоглиптин
Гозоглиптин

1. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65. 2. Holst JJ, Deacon CF. Diabetologia. 2005;48:612-5.
СРАВНЕНИЕ КЛЮЧЕВЫХ ХАРАКТЕРИСТИК АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ ГПП-1 И ИНГИБИТОРОВ ДПП-41,2

Просто используются в связи с возможностью приема внутрь
Повышают толерантность к глюкозе и улучшают функционирование β-клеток
Не оказывают влияния на массу тела
Повсеместная экспрессия ДПП-4 и многочисленность его субстратов требует тщательного исследования безопасности
Отдельные препараты отличаются различной степенью селективности
КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТКРИСТИКА ИНГИБИТОРОВ ДПП-4 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ СД 2 ТИПА

ИНГИБИТОРЫ НАТРИЙЗАВИСИМЫХ ПЕРЕНОСЧИКОВ ГЛЮКОЗЫ (новый класс – 5 лет на рынке)

Канаглифлозин
Препарат выбора в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин у пациентов с ХСН и ХБП
10 000 пациентов с СД2, в анамнезе у которых имелись либо предшествующие СС-заболевания, либо, по меньшей мере, два фактора СС-риска
нефатальный ИМ – снижение риска на 15% (ОР: 0,85; 95% ДИ: 0,69–1,05);
смерть по СС-причинам – снижение риска на 13% (ОР: 0,87; 95% ДИ: 0,72–1,06);
нефатальный инсульт – снижение риска на 10% (ОР: 0,90; 95% ДИ: 0,71–1,15)
госпитализации по поводу сердечной недостаточности снижение риска на 33% (ОР: 0,67; 95% ДИ: 0,52–0,87)
устойчивое положительное действие на гликемию и артериальное давление
снижение массы тела
Замедление прогрессирование альбуминурии и снижение риска клинически значимых почечных совокупных исходов на 40% (таких как 40% снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации почечной смертности и ренальной заместительной терапии) (ОР: 0,60; 95% ДИ: 0,47–0,77)
CANVAS (CANagliflozin CardioVascular Assessment Study – Исследование по оценке кардиоваскулярных исходов на фоне терапии канаглифлозином (NCT01032629)) и CANVAS-R (Исследование влияния канаглифлозина на почечные конечные точки у взрослых пациентов с СД2, NCT01989754)

Канаглифлозин нежелательные реакции
Наиболее частые НР: гипогликемия при совместном применении с препаратами инсулина или сульфонилмочевины
кандидоз половых органов (кандидозный вульвовагинит у женщин и баланит и баланопостит у мужчин)
изменения мочеиспускания, в том числе потребность в более частом мочеиспускании (поллакиурия), увеличение объема выделяемой мочи (полиурия) и мочеиспускание в ночные часы (никтурия)
Другие побочные эффекты: дегидратация (которая может вызвать головокружение, слабость, предобморочное состояние (ортостатическая гипотензия))
диабетический кетоацидоз
инфекции мочевых путей
изменения функции почек
Риск ампутации был повышен (6,3 по сравнению с 3,4/1000 пациенто-лет)
Наиболее высокий риск ампутации отмечался у пациентов, уже перенесших ампутацию, либо имевших заболевания периферических сосудов
повышенный риск развития малотравматичных переломов, однако это не было подтверждено данными исследования CANVAS-R
"Сахарный диабет" (2017;20(3):238-241)

Применение на разных стадиях ХБП
Метформин С 1 – 3а
Натеглинид С 1 – 3*
Гозоглиптин С1 – 3а
Эксенатид С 1 – 3
Лираглутид С 1 – 3
Ликсисенатид С 1 – 3
Дулаглутид С 1 – 3
Акарбоза С 1 – 3
Эмпаглифлозин С 1 – 3а
Канаглифлозин С 1 – 3а
Ситаглиптин С 1 – 5*
Вилдаглиптин С 1 – 5*
Саксаглиптин С 1 – 5*
Линаглиптин С 1 – 5
Алоглиптин С 1 – 5*
Инсулины, включая аналоги С 1 – 5*
Гликлазид и гликлазид МВ С 1 – 4*
Глимепирид С 1 – 4*
Гликвидон С 1 – 4
Глипизид и глипизид ретард С 1 – 4*
Репаглинид С 1 – 4
Пиоглитазон С 1 – 4
Росиглитазон С 1 – 4
Глибенкламид (в т. ч. микронизированный) С 1 – 2
Дапаглифлозин С 1 – 2

Стратегия формирования профиля безопасности ПССП
Целевые уровни HbA1c ниже 6,5% приемлемы для ССП, не вызывающих гипогликемию
Достижение целевых значений
HbA1 от 6,5% до 7,5%
при использовании инсулина и стимуляторов секреции инсулина сопряжено с риском развития гипогликемических состояний
НР стимуляторов секреции инсулина и инсулина носят дозозависимый характер

HbA1 от 6,5% до 7,5%

HbA1 от 7,5% до 9,0%

HbA1 выше 9,0%

Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при заболеваниях щитовидной железы (2 занятие)

КЛАССИФИКАЦИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
(на основании Г.А.Герасимова и И.И.Дедова, 1995)
А. Синдром гипертиреоза (тиреотоксикоза)
1. Гипертиреоз вследствие повышенной продукции гормонов щитовидной железой
2. Гипертиреоз вследствие продукции гормонов вне щитовидной железы
3. Тиреотоксикоз, не связанный с гиперпродукцией гормонов щитовидной железы
Б. Синдром гипотиреоза
1. Первичный (поражения щитовидной железы)
2. Центральный (вторичный – гипофизарный, третичный – гипоталамический)
3. Периферический (нарушения транспорта, метаболизма и действия гормонов щитовидной железы)
В. Заболевания щитовидной железы без нарушения ее функции

ЛС, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ТИРЕОТОКСИКОЗЕ

БЛОКИРУЙ И ЗАМЕЩАЙ
30–40 мг тиамазола (на 2 приема) или ПТУ – 300 мг (на 3–4 приема).
На фоне такой терапии спустя 4–6 недель у 90% пациентов с тиреотоксикозом средней тяжести удается достичь эутиреоидного состояния, первым признаком которого является нормализация уровня свободного Т4.
Уровень ТТГ может еще долго оставаться сниженным.
На период до достижения эутиреоза, а зачастую и на более длительный срок, большинству пациентов целесообразно назначение b–адреноблокаторов (анаприлин – 120 мг/сут. на 3–4 приема или длительнодействующие препараты, например, атенолол – 100 мг/сут. однократно).
После нормализации уровня свободного Т4 пациенту начинают снижать дозу тиреостатика и примерно через 2–3 недели переходят на прием поддерживающей дозы (10–15 мг в день). Параллельно, начиная от момента нормализации уровня Т4 или несколько позже, пациенту назначается левотироксин в дозе 50–100 мкг в день.
Критерием адекватности терапии является стойкое поддержание нормального уровня Т4 и ТТГ, который может приходить в норму на протяжении нескольких месяцев от начала лечения
Увеличение размера ЩЖ на фоне лечения закономерно происходит лишь при развитии медикаментозного гипотиреоза, которого можно легко избежать, назначив левотироксин в рамках схемы «блокируй и замещай».
Поддерживающая терапия «блокируй и замещай» (10–15 мг тиамазола и 50–100 мкг левотироксина) продолжается от 12 до максимум 24 месяцев
Оригинальная статья опубликована на сайте РМЖ (Русский медицинский журнал): https://www.rmj.ru/articles/endokrinologiya/Bolezny_Greyvsa_1/#ixzz5BYS1DgKA

ОСНОВНЫЕ ЛС, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ДИФФУЗНОМ ТОКСИЧЕСКОМ ЗОБЕ
β-адреноблокаторы (неселективные)
– пропранолол
[НЛР:
– замедление A-V проводимости
– брадикардия
– бронхоспазм]
80-160 мг/сут
Глюкокортикостеоиды
– преднизолон
– дексаметазон
и др.
20-40 мг/сут
Глюкокортикостероиды
– преднизолон
– дексаметазон
и др.
~120 мг/сут
Препараты тиомочевины
тиамазол от 15 до 40 мг/с (поддерживающая доза 5-10 мг/с; общая продолжительность – до 1,5 лет)
НЛР:
– миелотоксический
(агранулоцитоз,
тромбоцитопения,
апластическая анемия)
– преходящий гипотиреоз
– зобогенный эффект
– гепатотоксическое действие
– аллергические реакции
При развитии медикаментозного гипотиреоза – препараты гормонов щитовидной железы:
левотироксин натрия