Лекарственное лечение рака молочной железы

Avagliano, A.; Ruocco, A. Mitochondrial Flexibility of Breast Cancers: A Growth Advantage and a Therapeutic Opportunity. Cells 2019, 8, 401.
Молекулярно-биологические подтипы РМЖ

Виды ЛТ:
Адъювантная – профилактическая, после локальных (хирургического и лучевого) методов лечения с целью предотвращения развития рецидива
Неоадъювантная–перед операцией с целью уменьшения массы опухоли и выполнения органосохраняющей операции
Паллиативная – направлена на продление жизни и улучшение её качества, на торможение роста и метастазирования опухоли

Люминальный А
Только гормонотерапия.
ХТ- поражение метастазами ≥4 регионарных лимфатических узлов, ≥Т3( более 5 см).
Cardoso et al, Ann Oncol, 2019

Гормональная терапия
Ингибиторы ароматазы
Блокаторы эстрогена

Блокаторы эстрогена

Ингибиторы ароматазы

Пременопауза
Люминальный А
Постменопауза

Побочные эффекты
Тромбозы
Рак матки
Гиперплазия эндометрия
Алопеция
Приливы
Гиперкальциемия
Тромбоцитопения
Остеопороз
Артралгии
Приливы
холестерина
АД
Депрессия

Химиотерапия
Доксорубицин
Эпирубицин
Доцетаксел
Паклитаксел
Алкилирующие агенты
Циклофосфамид
Антиметаболиты
Метотрексат
5-Фторурацил
AC (доксорубцин+циклофосфамид) + паклитаксел
ТC (доцетаксел+циклофосфамид)
CMF(циклофосфамид+метотрексат+ фторурацил)
ЕС (эпирубицин+циклофосфамид)
ТАС (доцетаксел+доксорубицин+циклофосфамид)

Побочные эффекты
Гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения, анемия)
Тошнота, рвота, диарея
Алопеция
Кардиотоксичность
Астения
Артралгия
Периферическая нейропатия

Люминальный В
ХТ + ГТ
ХТ + анти-HER2 терапия + ГТ

Неоадъювантная терапия (Люминальный В,HER2- )
G3
высокий Ki67
Cardoso. Ann Oncol. 2019;30:1194.
AC (доксорубцин+циклофосфамид) + паклитаксел
ТC (доцетаксел+циклофосфамид)

T1a (≤0,5 см) N0
≥ T2 или ≥ N+
Гормонотерапия
ХТ+ гормонотерапия
Адъювантная терапия (Люминальный В, HER2- )
T1b-с (≤2 см) и N0
Высокий риск:G3, низкий уровень РЭ, высокий Ki67
AC (доксорубцин+циклофосфамид)
ТC (доцетаксел+циклофосфамид)
CMF(циклофосфамид+метотрексат+ фторурацил)
Оценка рисков и предпочтения пациента

HR+ HER2- метастатический РМЖ
EGFR
HER2
mTOR ингибиторы
Эверолимус
Ингибиторы ароматазы:
Анастразол
Летрозол
Эксеместан
Селективные модуляторы рецепторов ER:
Тамокифен
Торемифен
Антагонисты рецепторов эстрогенов:
Фулвестрант
CDK4/6 ингибиторы:
Паблоциклиб
Абемациклиб
Рибоциклиб
AlFakeeh. Curr Oncol. 2018;25:S18.
PI3 ингибиторы
Алпелисиб

G2
S
M
G1
CDK4/6 ингибиторы
Паблоциклиб
Рибоциклиб
Абемациклиб
Thangavel. Endoc Relat Cancer. 2011;18:333.
ERα
Митогенные сигналы
G1/S переход

Побочные эффекты CDK4/6 ингибиторов
Нейтропения
Паблоциклиб
Рибоциклиб
Абемациклиб
Диарея
Паблоциклиб
Рибоциклиб
Абемациклиб
Гепатотоксичность
Рибоциклиб
Абемациклиб
Удлинение QT
Рибоциклиб
Тромбоэмболии
Абемациклиб
Пневмониты
Паблоциклиб
Рибоциклиб
Абемациклиб

Ингибиторы PI3K / AKT / mTOR сигнального пути
Эверолимус
Мутация PI3K -> сверхактивация сигнального пути -> пролиферация и выживание клеток опухоли -> резистентность к эндокринной терапии и прогрессирование заболевания

Побочные эффекты
Гипергликемия
Кожная сыпь
Диарея
Тошнота
Гиперчувствительность
Стоматит
Анемия
Гипергликемия
Пульмонит
Одышка

T-DXd
HER2+
(Human epidermal growth factor receptor 2)
Тукатиниб
Нератиниб
Трастузумаб
Пертузумаб
HER2
HER2
HER3
HER2
T-DM1
Лапатиниб
PI3K
AKT
mTOR
DM1
Лизосома
Пролиферация
Избегание апоптоза
Ангиогенез

Трастузумаб эмтанзин (T-DM1)
Конъюгат трастузумаба и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера.
Трастузумаб
DM1
Тиоэфирный линкер

Трастузумаб Дерукстекан
Конъюгат трастузумаба и ингибитора топоизомеразы I (дерукстекана).
Трастузумаб
Расщепляемый линкер
Ингибитор топоизомеразы I (DXd)

Неоадъювантная терапия HER2+
диаметр опухоли ≥ 2 см (T2) и/или
N+
Cardoso. Ann Oncol. 2019;30:1194.
TCHP –доцетаксел+карбоплатин+ трастузумаб+ пертузумаб
Или
AC-THP- доксорубцин+циклофосфамид + доцетаксел+ трастузумаб+ пертузумаб

cT1a/b, cN0*
≥ cT2 или ≥ cN1
Хирургия →трастузумаб + паклитаксел → трастузумаб (1 год)
HR+:ингибиторы ароматазы
Неоадъювантная терапия
Стадия I-III HER2+
cT1c cN0
Оценка рисков и предпочтения пациента
Резидуальная остаточная болезнь
pCR
??
Трастузумаб ± Пертузумаб
x 1 год
T-DM1
Группа высокого риска (возраст <35 лет, Grade 3,Hr-, мультифокальное заболевание)

Метастатический HER2+
NCCN. Breast Cancer. V5.2020. July 15, 2020.

Побочные эффекты
Кардиотоксичность
Инфузионные реакции
Диарея
Диарея
Кожная сыпь
Гепатотоксичность
Кардиотоксичность
Тромбоцитопения
Повышение AST/ALT
Нейропатия
Гепатотоксичность
Кардиотоксичность
Инфузионные реакции

Трижды негативный(ER – ,PR – ,HER2 – )
AC (доксорубцин+циклофосфамид)
Неоадъювантная терапия
BRCA1- препараты платины
диаметр опухоли ≥ 2 см (T2) и/или
N+

cT1a, cN0
cT1c-3 или ≥ cN1
Хирургия
ХТ антрациклинами и таксанами
Адъювантная терапия
cT1b cN0
DC
(доцетаксел + циклофосфамид)
??
Монотерапия капецитабином при наличии резидуальной опухоли

Метастатический трижды негативный
Монохимиотерапия

Иммунная терапия

IMpassion130
Schmid. ASCO 2019. Abstr 1003.
Atezo + nab-Pac (PD-L1+, n = 185)
Pbo + nab-Pac (PD-L1+, n = 184)
Atezo + nab-Pac (PD-L1–, n = 266)
Pbo + nab-Pac (PD-L1–, n = 267)
100
80
60
40
20
0
OS (%)
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
Mos

Побочные эффекты
Иммуноопосредованные нежелательные явления

Гены BRCA1 и BRCA2 -> белки-супрессоры опухолевого роста
PARP1 и PARP2 – белки репарации ДНК
BRCA1 / 2‑ассоциированный HER2‑негативный метастатический РМЖ
PARP ингибиторы:

Побочные эффекты PARP ингибиторов
Тошнота
Рвота
Утомляемость
Анемия
Тромбоцитопения