Механизмы приобретенной резистентности микроорганизмами к антибактериальным средствам

Что такое «модификация мишени действия»?
Модификация мишени действия – это такой тип устойчивости, который связан с изменением структуры молекулы-мишени, с которой связывается антибиотик. [2]
Обычно, мишенью является структура бактериальной клетки, с ее отдельными внутренними и внешними компонентами.

Типы модификаций мишеней действия
Один из типов модификаций мишеней действия связан с возникновением спонтанных генных мутаций.
Это приводит к:
структурным изменениям кодируемых им молекул-мишеней;
нарушению связывания с антибиотиком;
стабилизации таких мутаций в присутствии антибиотиков.
Наиболее яркими примерами являются мутации в генах, кодирующих рибосомальный белок RpsL 30S, рибосомальный белок S12, β-субъединицу ДНК-зависимой РНК-полимеразы и фермент ДНК-гиразу, что придаёт клетке устойчивость к стрептомицину, рифамицину и хинолонам, соответственно. При таком механизме устойчивость не может передаваться путем горизонтального переноса генов. [2]

Второй способ устойчивости по данному механизму обусловлен наличием генов, которые могут передаваться с помощью горизонтального переноса.
Продукты этих генов модифицируют молекулу-мишень. В этом случае в результате модификации мишени процесс связывания с ней антибиотика либо частично, либо полностью нарушается. Подобные механизмы описаны в отношении эритромицина и линкомицина, т.е. антибиотиков, нарушающих функционирование рибосом. Например, метилирование рибосомной РНК эффективно защищает бактериальную клетку от летального действия эритромицина. [3]
Захват генов происходит в процессе жизнедеятельности. Бактерии, получившие новые свойства погибают, их внутриклеточное содержимое с фрагментами ДНК попадает в среду и поглощается другими бактериями. Так происходит обмен генами внутри популяции. [4]
Типы модификаций мишеней действия

Третьим способом устойчивости по данному механизму является приобретение генов менее чувствительной молекулы-мишени от других видов.
Подобный механизм устойчивости к пенициллину распространен среди устойчивых штаммов Streptococcus pneumoniae и Neisseria meningitidis, содержащих мозаичные гены DD-транспептидазы, являющейся мишенью для пенициллина.
Это происходит, когда бактерии двух разных видов существуют в одном месте, могут контактировать друг с другом, и на них действует какой-либо стресс-фактор (антибиотик). В этом случае они могут начать активно обмениваться своими менее чувствительными генами.[3]
Типы модификаций мишеней действия

Четвертый способ. Множественная резистентность может быть связана с существованием в культуре бактерий особых персистирующих форм или персистеров.
Персистер – это фенотипический вариант клеток с обычным для данного штамма генотипом, но с сильно заторможенным метаболизмом. Такое состояние образно называют «бактериальным анабиозом».
Персистеры существуют во всех культурах, где преобладают замедленные типы деления клеток. В них относительное количество персистеров больше, чем среди быстро делящихся бактерий. В разных культурах бактерий количество персистеров варьирует от 1 до 10%.
Механизм такой устойчивости у персистеров объясняется с позиций общей метаболической инертности клетки. Известно, что антибиотики эффективнее действуют на быстро растущие и размножающиеся клетки. Механизм действия антибиотиков связан с угнетением жизненно важных для бактерий биохимических процессов. Но антибиотики не могут заблокировать клетки-персистеры, так как в них метаболические пути ингибированы и без участия антибиотиков. [1]
Типы модификаций мишеней действия

Трансформация обычной бактерии в персистирующую связана с существованием модулей «токсинантитоксин», в которых «токсин» является стабильным белком, а «антитоксин» лабилен.
В нормально функционирующей клетке «антитоксин» постоянно синтезируется и, связывая «токсин», нейтрализует его. При возникновении стрессовой ситуации (например, при воздействии антибиотика) синтез «антитоксина» может нарушаться, в этом случае «токсин» освобождается и связывается со своей мишенью. [1]
Типы модификаций мишеней действия
Доказано, что среди «токсинов» есть нелетальные «токсины», которые обратимо блокируют клеточные процессы. Например, «токсин» RelBE кишечной палочки обратимо связывается с рибосомами, отделяя их от мРНК и нарушая тем самым трансляцию и синтез белка.

Обратимая блокировка клеточных процессов ведет к торможению важнейших метаболических процессов в клетке и превращению бактерии в клетку-персистер, толерантную к антибиотикам различных групп. Однако синтез белка подавляется не полностью, что оставляет возможность для восстановления продукции «антитоксина» и реверсии персистеров в нормальные клетки. Говоря о стратегической роли персистеров, можно считать их бактериями-альтруистами, которые «жертвуют быстрым размножением ради выживания общей популяции клеток». [1]
Типы модификаций мишеней действия

Таким образом, существуют, по крайней мере, четыре механизма модификаций мишени.
Возникновение спонтанных генных мутаций
Передача генов с помощью горизонтального переноса
Приобретение генов менее чувствительных молекул-мишеней
Существование в некоторых культурах бактерий особых персистирующих форм
Все эти механизмы у бактерий включаются в условиях стресса. Зачастую, этим стресс-фактором являются антибиотики. Имеется прямая зависимость между активацией механизмов, что приводит к повышению резистентности, и применением антибиотиков. Именно поэтому в настоящее время все антибиотики отпускаются по рецепту, чтобы не допустить чрезмерного контакта бактериальной клетки с ним, активации её механизмов защиты и в конечном итоге повышения её резистентности.
Заключение

Антибиотикорезистентность биопленочных бактерий https://cmac-journal.ru/publication/2012/1/cmac-2012-t14-n1-p051/cmac-2012-t14-n1-p051.pdf
Основные механизмы устойчивости к антибиотикам у бактерий. М.А. Петрова (ИМГ РАН)
Тверской медицинский журнал. 2017 год. Выпуск №6. МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ БАКТЕРИЙ К АНТИБИОТИКАМ Е.С.Привалова, О.С.Ситкина, С.Б Марасанов, Т. А. Лукомник ФГБОУ ВО Тверской государственный медицинский университет Минздрава России
https://postnauka.ru/video/3614 Биоинформатик Михаил Гельфанд об установлении родства бактерий, химической войне и развитии лекарственной устойчивости/
Список литературы