Поражение периферической нервной системы у лиц пожилого возраста

гипоталамо-гипофизарная недостаточность,
изменение уровня гормонов и обмена веществ…
В организме человека происходят возрастные изменения:
снижение плотности серого вещества мозга,
уменьшение количества нейромедиаторов,
Мозолевский Ю.В. Возрастные особенности невропатий. 1995; 253-266.
3. Cowen T., Ulfhake B. Aging in the peripheral neurous system. Philadelphia. 2005; 1: 483-508.

http://sciencevsaging.org/
Теории старения
Организменный уровень интеграции
Теория изнашивания - Sacher, 1966
Теория катастрофы ошибок - Orgel, 1963
Теория стрессового повреждения - Stlye, 1970
Теория аутоинтоксикации - Metchnikoff, 1904
Эволюционная теория (теория программированного старения) - Williams, 1957
Теория сохранения информации (теория программированного старения)
Органный уровень интеграции
Эндокринная теория - Korenchevsky, 1961
Иммунологическая теория - Walford, 1969
Торможение головного мозга
Клеточный уровень интеграции
Теория клеточных мембран - Zg-Nagy, 1978
Теория соматических мутаций - Szillard, 1959
Митохондриальная теория - Miquel et al., 1980
Митохондриально-лизосомальная теория - Brunk, Terman, 2002
Теория пролиферативного лимита клетки (теория программированного старения) - Hayflick, Moorhead, 1961
Молекулярный уровень интеграции
Теория накопление повреждений ДНК - Vilenchik, 1970
Теория следовых элементов - Eichhorn, 1979
Свободно-радикальная теория - Harman, 1956
Теория поперченных сшивок - Bjorksten, 1968
Теория окислительного стресса - Sohal, Allen, 1990; Yu, Yang, 1996
Теория неэнзиматической гликозиляции - Cerami, 1985
Теория карбонильной интоксикации - Yin, Brunk, 1995
Теория катастрофы загрязнения - Terman, 2001
Теория генных мутаций
Теория укорочения теломер (теория программированного старения) - Оловников, 1971
Прочие подходы
Cтарение как энтропия - Sacher, 1967; Bortz, 1986
Математические теории и различные унифицированные теории - Sohal, Alle, 1990;
Zg-Nagy, 1991; Kowald, Kirkwood, 1994
http://sciencevsaging.org/

http://sciencevsaging.org/
Теории старения
свободнорадикальная теория старения (Harman, 1956, 1998);
теория клеточного (репликативного) старения (Hayflick, Moorhead, 1961; Hayflick, 1998);
теломерная теория (Оловников, 1971; Olovnikov, 1996);
элевационная теория старения (Dilman, 1971, 1994);
теория расходуемой сомы (Kirkwood, 1997, 2002).
http://sciencevsaging.org/

http://sciencevsaging.org/

http://sciencevsaging.org/

1. В периферической нервной системе (ПНС) происходят возрастные изменения, которые напоминают патологические изменения при полиневропатии (ПНП):
частичная демиелинизация,
уменьшение расстояния между перехватами Ранвье;
валлеровское перерождение,
замедление аксоплазматического тока →
нарушение трофики мышц;
уменьшение числа нервных волокон (в основном, толстых миелинизированных, обеспечивающих вибрационную чувствительность);
уменьшение числа и размера сенсорных нейронов в ганглиях задних корешков.
Мозолевский Ю.В. Возрастные особенности невропатий. 1995; 253-266.
Л.Т. Ахмеджанова, А.Н. Баринов Полинейропатии в пожилом возрасте doi: 10.17116/jnevro201511531101-105

R. Hanewinckel et al., Handbook of Clinical Neurology, Vol. 138 (3rd series), 2016: 263-282.

частичная демиелинизация,
уменьшение расстояния
между перехватами Ранвье;
R. Hanewinckel et al., Handbook of Clinical Neurology, Vol. 138 (3rd series), 2016: 263-282.

валлеровское перерождение,
замедление
аксоплазматического тока
R. Hanewinckel et al., Handbook of Clinical Neurology, Vol. 138 (3rd series), 2016: 263-282.

смешанные изменения
R. Hanewinckel et al., Handbook of Clinical Neurology, Vol. 138 (3rd series), 2016: 263-282.

В периферической нервной системе (ПНС) происходят возрастные изменения, которые напоминают патологические изменения при полиневропатии (ПНП):
частичная демиелинизация,
уменьшение расстояния между перехватами Ранвье;
валлеровское перерождение,
замедление аксоплазматического тока →
нарушение трофики мышц;
уменьшение числа нервных волокон (в основном, толстых миелинизированных, обеспечивающих вибрационную чувствительность);
уменьшение числа и размера сенсорных нейронов в ганглиях задних корешков.
Мозолевский Ю.В. Возрастные особенности невропатий. 1995; 253-266.
Л.Т. Ахмеджанова, А.Н. Баринов Полинейропатии в пожилом возрасте doi: 10.17116/jnevro201511531101-105

В возрасте старше 70 лет по сравнению с результатами оценки в возрасте 30 лет:
снижение ахилловых рефлексов,
снижение порога вибрационной чувствительности в стопах,
снижение физической силы и выносливости на 40% (на 10% каждые последующие десять лет);
снижение работоспособности мышц;
снижение на 15-25% скорости проведения импульсов (СПИ) при ЭНМГ,
увеличение на 15-20% длительности потенциалов действия двигательных единиц (ПДДЕ) при ЭМГ.
Мозолевский Ю.В. Возрастные особенности невропатий. 1995; 253-266.
Л.Т. Ахмеджанова, А.Н. Баринов Полинейропатии в пожилом возрасте doi: 10.17116/jnevro201511531101-105

E. Verdy et al. Influence of aging on peripheral nerve function; 2000.
Скорость проведения импульсов (СПИ) при ЭНМГ.

Buchthal F., 1957; Ludin H.P., 1980; Касаткина Л.Ф., 1980, 1996.
Длительности потенциалов действия двигательных единиц (ПДДЕ) при ЭМГ

В ПНС происходят возрастные изменения, которые напоминают патологические изменения при формировании хронического болевого синдрома:
изменение синтеза нейротрансмиттеров и экспрессии рецепторов в спинном мозге;
нейропластические изменения на уровне заднего рога и функциональные нарушения нисходящих путей антиноцицептивной системы;
механизмы, влияющие на функционирование сенсорных нейронов – снижение экспрессии генов, кодирующих нейротрофические факторы, нейропептиды, внутриклеточные мессенджеры, митохондриальные белки, ионные каналы и рецепторы мембран;
снижение синтеза кальцитонин-ген-родственного пептида, субстанции Р, оксида азота в клетках задних рогов спинного мозга;
уменьшение плотности и функциональной активности глиальных клеток спинного мозга, осуществляющих трофические функции.
Hughes K.A., Reynolds R.M. Evolutionary and mechanistic theories of aging. Ann Rev Entomol 2005; 55: 421-445.
Novak J., Lovell J. Aging and neuropathic pain. Brain Res 1999; 833: 308-310.
Riley III J.L. et al. The stages of pain processing across the adult lifespan. J Pain 2000; 1: 162—170.

Формирование хронического болевого синдрома при ПНП в пожилом возрасте может быть обусловлено нарушением функции натриевых, кальциевых, калиевых, хлорных каналов в мембране клетки.
Варианты каналопатий:
первичные (генетически детерминированные),
вторичные (вследствие нарушения функции ионных каналов при дисметаболических, токсических или аутоимунных заболеваниях).
Возникновение боли связывают с патологией основных натриевых каналов: Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8 и Nav1.9.

Пример №1.
Мутация гена, кодирующая гликопротеин канала Nav1.7. →
Идиопатическая нейропатия тонких волокон:
позднее начало (пожилой возраст),
боль у большинства пациентов начинается с дистальных отделов конечностей, реже – генерализованный болевой синдром,
вегетативные нарушения →
психомоторное возбуждение, повышение АД, рвота, гиперкоагуляция, гипергликемия →
декомпенсация тяжелых коморбидных заболеваний →
угроза жизни.

Пример №2.
Сахарный диабет → диабетическая ПНП →
подавление функции каналов Nav 1.6, Nav1.7 и Nav 1.9 →
аллодиния и гипералгезия.

2. Восстановление функций при поражении периферических нервов у пожилых пациентов происходит медленнее.
Причины:
снижение метаболизма,
замедление процессов регенерации в периферических нервах,
ухудшение кровоснабжения и трофические нарушения (вследствие артериальной гипертензии, атеросклероза и др.),
синдром падений.
Мозолевский Ю.В. Возрастные особенности невропатий. 1995; 253-266.
Л.Т. Ахмеджанова, А.Н. Баринов Полинейропатии в пожилом возрасте doi: 10.17116/jnevro201511531101-105

3. Для пациентов пожилого возраста характерны падения.
По данным ВОЗ,
падения – вторая по частоте причина травм и смерти в результате несчастных случаев.
В пожилом возрасте ухудшается состояние систем поддержания равновесия (лобная доля, вестибулярный аппарат, мозжечок, проприоцептивная система и связи этих структур).
При ПНП риск падений зависят от степени поражения толстых миелинизированных нервных волокон, приводящего к развитию сенситивной атаксии.

4. Для пациентов пожилого возраста характерна коморбидность
наличие у одного пациента
двух и более заболеваний,
патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени
независимо от активности каждого из них.
Белялов Ф.И., 2009; Вёрткин А.Л., и соавт., 2008

Типы коморбидности:
− причинная
(одновременное поражение различных органов и систем, вызванное одним патологическим агентом);
− осложненная
(следствие основного заболевания);
− ятрогенная
(при вынужденном негативном воздействии на пациента лекарственными препаратами);
− неуточненная
(возможны единые патогенетические механизмы развития заболеваний);
− случайная.
Белялов Ф.И., 2009; Вёрткин А.Л., и соавт., 2008

12 тезисов коморбидности:
1. Коморбидные болезни чаще встречаются у пожилых пациентов.
2. Повышенная частота коморбидности не может объясняться только высокой распространенностью болезней.
3. У пациентов с коморбидными заболеваниями возрастает тяжесть состояния и ухудшается прогноз.
4. Коморбидность необходимо учитывать при диагностике болезней.
5. Лечение заболевания требует учета коморбидности.
6. Лечение нескольких заболеваний требует учета взаимовлияния медикаментов.
7. Коморбидные заболевания требуют значительного увеличения медицинских ресурсов.
Белялов Ф.И., 2009

12 тезисов коморбидности:
8. Повышение числа медикаментов увеличивает риск побочных эффектов.
9. Коморбидные болезни снижают приверженность пациентов к лечению.
10. Необходимо больше научных исследований диагностики и лечения сочетанных болезней.
11. Важно выработать оптимальную стратегию ведения сочетанных болезней.
12. В рекомендации по диагностике и лечению заболеваний целесообразно включать разделы коморбидных заболеваний и состояний.
Белялов Ф.И., 2009

Артрит +
артериальная гипертензия – 50%,
сердечнососудистые заболевания – 20%,
сахарный диабет – 14%,
психические расстройства – 12%.
Бронхиальная астма +
артрит – 60%,
сердечнососудистые заболевания – 20%,
сахарный диабет – 16%.
Сердечнососудистые заболевания +
артрит – 60%,
сахарный диабет – 20%,
психические расстройства – 10%.
бронхиальная астма – 10%.
Caughey G.E. et al., 2008 http://www.biomedcentral.com.sci-hub.org/1471-2458/8/221
Коморбидность хронических болезней
(Австралия, 1996-2007гг.) (n = 9226)

Примеры коморбидности:
− причинная
(боль в спине, обусловленная остеартрозом межпозвонковых (фасеточных) суставов пояснично-крестцового отдела позвоночника, возникшим у больного остеоатрозом коленных суставов);
− осложненная
(радикулопатия, возникшая у больного анкилозирующим спондилоартритом);
− ятрогенная
(полиневропатия, возникшая на фоне лечения псоратического спондилоартрита антагонистами ФНО-альфа).

Диувер
Конкор
Кардикет
Кораксан
Кардосал
ТромбоАСС
Клопидогрель
ОсмоАдалат
Физиотенз
Артезин
Аторвастатин
Аллопуринол
Нольпаза
Креон
Сиофор
5. При лечении пациентов пожилого возраста характерна полипрагмазия.

Эпидемиология заболеваний ПНС.
Распространенность (population prevalence) –
2 400 : 100 000 населения,
среди лиц пожилого возраста –
8 000 : 100 000 населения.
Первичная заболеваемость –
40 : 100 000 населения в год.
Hughes R.A. BMJ, 2002; 23;324(7335): 466-9.

R. Hanewinckel et al., Handbook of Clinical Neurology, Vol. 138 (3rd series), 2016: 263-282.

R. Hanewinckel et al., Handbook of Clinical Neurology, Vol. 138 (3rd series), 2016: 263-282.

Этиология невропатий с учетом клинических проявлений.
Мононевропатии:
острые – травматические;
хронические – компрессионно-ишемические.
Множественные мононевропатии:
острые:
сахарный диабет,
мультифокальные моторные нейропатии,
васкулиты;
хронические
СПИД,
проказа,
саркоидоз.
Azhary H. et al. Am Fam Physician, 2010; 1;81(7): 887-92.

Невропатии (полиневропатии) с вегетативными проявлениями:
алкоголизм,
амилоидоз,
химиотерапия,
сахарный диабет,
интоксикация солями тяжелых металлов,
паранеопластический синдром,
порфирия,
первичные анемии,
дефицит витамина В12
Невропатии (полиневропатии) с выраженным болевым синдромом:
алкоголизм,
амилоидоз,
химиотерапия,
интоксикация солями тяжелых металлов,
сахарный диабет,
идиопатическая полиневропатия,
порфирия.
Azhary H. et al. Am Fam Physician, 2010; 1;81(7): 887-92.

АЛГОРИТМ
диагностики
и лечения
невропатий
Симптомы
и (или) признаки полиневропатии

Лечение совместно с психиатром-наркологом
ШАГ 1
Анамнез:
указание на интоксикацию

Лечение совместно с терапевтом, профильными специалистами
ШАГ 2
Осмотр:
признаки системного, инфекционного, онкологического заболевания

Лечение совместно с терапевтом, профильными специалистами
ШАГ 3
Лабораторные анализы:
выявлена патология

План обследования при невропатии.
Рутинные (обязательные):
клинический анализ крови,
комплексное биохимическое исследование,
гликемия,
ТТГ,
витамин В12.
Azhary H. et al. Am Fam Physician, 2010; 1;81(7): 887-92.

Если имеются клинически проявления,
типичные для определенного заболевания:
HbA1C, тест на толерантность к глюкозе,
АТ к ВИЧ,
исследование функции печени,
АТ к бореллиям,
RPR и VDRL,
общий анализ мочи,
суточная экскреция тяжелых металлов с мочой,
электрофорез белков сыворотки крови и мочи с иммунофиксацией (моноклональные гаммапатии),
АПФ (саркоидоз),
антинуклеарные АТ, Р-ANCA, С-ANCA (васкулиты).
Azhary H. et al. Am Fam Physician, 2010; 1;81(7): 887-92.

Если имеются нетипичные проявления:
АТ – anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-Tr, anti-Ma, anti-CV2 (паранеопластические),
anti-МАG IgM (антимиелин-ассоциированный гликопротеин), АТ к ганглиозидам (ХВДП и др.),
антисульфатидные АТ (аутоиммунные),
криоглобулины,
сиалография, тест Ширмера, окраска роговицы бенгальским розовым, биопсия малых слюнных желез (синдром Шегрена),
исследование ЦСЖ (ОВДП, ХВДП и др.),
молекулярно-генетические исследования.
Azhary H. et al. Am Fam Physician, 2010; 1;81(7): 887-92.

М Г К
ШАГ 4
Генеалогическое исследование

В Д П
ШАГ 5
Рутинная
ЭНМГ
М Г К

подозрение на невропатию (клинические симптомы и признаки)
рутинные анализы позволяют диагностировать причину невропатии
лечение основного заболевания
ЭНМГ
да
нет

ЭНМГ
А
Д
норма
сахарный диабет,
интоксикация,
заболевания щитовидной железы,
дефицит витаминов,
наследственные заболевания,
васкулиты,
сифилис,
СПИД,
бореллиоз,
прием лекарств
интоксикация солями тяжелых металлов,
порфирия,
моноклональная гаммапатия,
паранеопластический синдром,
шаг 1
наследственная невропатия
шаг 2
шаг 3

ЭНМГ
А
Д
норма
НЕ симметричная
симметричная
наследственная невропатия
ХВДП
ОВДП
хроническая
острая
шаг 1
шаг 2

ЭНМГ
А
Д
С
норма
А
Д
шаг 1
шаг 2
биопсия нерва
шаг 3
А
шаг 1
шаг 2
шаг 3
В

Наследственные и идиопатические невропатии
Azhary H. et al. Am Fam Physician, 2010; 1;81(7): 887-92.

Невропатии, связанные с приёмом лекарственных препаратов

Невропатии, связанные с интоксикацией
Azhary H. et al. Am Fam Physician, 2010; 1;81(7): 887-92.

Невропатии вторичные (при заболеваниях)

Лечение совместно с терапевтом, профильными специалистами
ШАГ 6
Биопсия нерва:
выявлена патология

Идиопатическая невропатия
ШАГ 7

ПНП, наиболее часто встречающиеся в пожилом возрасте:
дисметаболические (диабетическая, при дефиците витамина В12, заболеваниях щитовидной железы, печени, почек);
токсическая (алкогольная);
аутоимунные (хроническая воспалительная демиелинизрующая, на фоне моноклональной гаммапатии);
паранеопластические;
амилоидные;
идиопатические с поражением тонких волокон.
Мозолевский Ю.В. Возрастные особенности невропатий. 1995; 253-266.
Л.Т. Ахмеджанова, А.Н. Баринов Полинейропатии в пожилом возрасте doi: 10.17116/jnevro201511531101-105

Основные направления лечения:
устранить причину (интоксикация, прием лекарственных препаратов) и (или) лечение основного заболевания, которое привело к развитию вторичной невропатии,
патогенетическое,
восстановление нарушенных функций (медикаментозная и немедикаментозная реабилитация),
симптоматическое (купирование боли, лечение трофических нарушений и др.).
Важно учитывать:
коморбидность,
полипрагмазию,
синдром падений.

КОМОРБИДНОСТЬ
КОМПЛАЕНТНОСТЬ
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
ПОЛИПРАГМАЗИЯ
УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ БАЗЫ
ВКЛЮЧЕНИЕ В СТАНДАРТЫ
ВКЛЮЧЕНИЕ В СПИСОК ЖН и ВЛС
ВОЗМОЖНОСТЬ ИСПОЛЛЬЗОВАНИЯ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ
БИОДОСТУПНОСТЬ
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Принципы выбора препарата

Симптоматическое лечение

ТЦА
СИОЗС
СИОЗСН
влияющие на различные рецепторы
активаторы обратного захвата серотонина
имипрамин
дезипрамин
амитриптилин
флуоксетин
пароксетин
сертралин
циталопрам
кломипрамин
флувоксамин
венлафаксин
милнаципран
тианептин
миансерин
нефазодон
миртазапин
антидепрессанты
Психиатрия. Национальное руководство. 2009.

антидепрессанты
С преимущественно седативным действием
ингибиторы МАО
флуоксетин
пирлиндол
миансерин
мапротилин
пароксетин
флувоксамин
сертралин
венлафаксин
тримипрамин
амитриптилин
С преимущественно стимулирующим действием
Со сбалансированным действием
Психиатрия. Национальное руководство. 2009.

МНН: венлафаксин
Фармакологическая группа: антидепрессант,
селективный ингибитор обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина (СИОЗСН)
Форма выпуска:
таблетки 37,5 мг и 75 мг N30
Показания:
депрессии, лечение и профилактика.
Инструкция по применению препарата «Венласкор» http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_36382.htm

Безопасность: венлафаксин
При внезапном прекращении приема или резком снижении дозы возможны:
бессилие, тревога, головная боль, тошнота, головокружение, сухость во рту, понос, бессонница, нервозность, парестезии, повышенная потливость, нарушения равновесия
Если лечение продолжалось дольше 1 недели,
прекращать прием постепенно,
как минимум,
в течение 1 недели,
если лечение дольше 6 недель –
как минимум,
в течение 2 недель.
Инструкция по применению препарата «Венласкор» http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_36382.htm

Samuelian JC Hackett D., A randomized, double-blind, parallel-group comparison of venlafaxine and clomipramine in outpatiens with major depression. Journal of Psychopharmacology. 12(3):273-8, 1998.
Безопасность: венлафаксин
НЕ вызывает побочных эффектов, характерных для трициклических антидепрессантов
НЕ воздействует на:
М-холинорецепторы
H1-гистаминовые рецепторы
α1-адренорецепторы
опиатные рецепторы
NMDA-рецепторы

Безопасность: венлафаксин
НЕ влияет
на сердечную проводимость1
НЕТ риска развития
гипертензивных реакций
у пациентов с гипертонической
болезнью2
безопасен для кардиологических пациентов
в дозах 50–250 мг/сут. 3
1. Preskorn SH. Applied Clinical Psychopharmacology. J Practical Psychiatry and Behavioral Health, 1999, July; 224-8.
2. Thase ME. Effects of venlafaxine on blood pressure: a meta-analysis of original data from 3744 depressed patients. J Clin Psychiatry 1998;59:502-508.
3. Antidepressant effiacy and cardiovascular safety of venlafaxine in young vs old patients
with comorbid medical disorder by Zimmer B, Kant r, Zeiler D, Brilmyer M Allegheny General Hospital, Department of Psychiatry, Pittsburgh, PA 15212 -5234 USA.
J Neural Transm 1999; 106 (2): 197-211

Для пожилых пациентов
необходима патогенетическая терапия,
способствующая восстановлению функции периферических нервов и улучшению функций ЦНС.
Основное требование –
уменьшение боли
на фоне улучшения функции периферических нервов.
Основные направления:
витамины группы В,
антихолинэстеразные препараты,
антиоксиданты.

Патогенетическое лечение

ацетилхолин
К+ каналы
холинэстераза
проведение
импульса
ингибитор ХЭ
механизм действия ингибиторов холинэстеразы

ацетилхолин
К+ каналы
холинэстераза
обратное ингибирование холинэстеразы в синапсах
улучшение проведение
импульса
блокада калиевых
каналов
механизм действия ингибиторов холинэстеразы
+
=

классификация ингибиторов холинэстеразы

МНН: ипидакрина гидрохлорид
Фармакологическая группа: ингибитор холинэстеразы
Форма выпуска:
5 мг/мл и 15 мг/мл раствор для инъекций №10,
таблетки 20 мг №50
Показания:
Заболевания ЦНС:
Бульбарные параличи и парезы.
Восстановительный период органических поражений ЦНС, сопровождающихся двигательными и/или когнитивными нарушениями.
Заболевания ПНС:
Мононевропатии и полинейропатии.
Полирадикулопатия.
Миастения.
Инструкция по применению препарата «Ипигрикс» http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_87294.htm

Безопасность: ипидакрина гидрохлорид
Побочные эффекты:
повышенное слюноотделение, тошнота, анорексия, понос, рвота, усиление перистальтики кишечника;
желтуха, зуд и высыпания на коже,
потливость, гипотермия;
брадикардия,
бронхоспазм,
головокружение.
Инструкция по применению препарата «Ипигрикс» http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_87294.htm

Иногда начало патогенетической терапии заболеваний ПНС в пожилом возрасте приводит к усилению боли вследствие усиления периферической афферентации по регенерирующим нервным волокнам.
Болевой синдром при патогенетической монотерапии (витамины группы В, антихолинэстеразные препараты, антиоксиданты) регрессирует медленнее, чем при симптоматической терапии.
Важно!
При выраженном нейропатическом болевом синдроме при заболеваниях ПНС в пожилом возрасте уже в начале лечения целесообразно назначение комбинированной терапии.