Лимфопролиферативные заболевания

Созревание в ККМ
Созревание в лимфоидных тканях

Лимфопролиферативный синдром
симптомокомплекс, объединяющий все клинические, физикальные и параклинические синдромы, причиной которых является гиперплазия лимфоидной ткани в лимфоидных (центральных и периферических органах лимфопоэза) и нелимфоидных органах.

Лимфоидные органы
первичные (центральные) лимфоидные органы — это красный костный мозг и тимус;
вторичные лимфоидные органы — это селезенка, миндалины, аппендикс, пейеровы бляшки, лимфатические узлы.
Функции лимфоидных органов:
селезенка : контролирует клеточный состав крови, устраняет из крови антигены, поврежденные и погибшие клетки;
лимфоузлы : отфильтровывают и уничтожают антигены (патогенные микроорганизмы и токсины), поступающие по лимфатическим сосудам;
лимфоидная ткань слизистых оболочек — это самый первый барьер на пути инфекции: защитное действие основано на секреции белка иммуноглобулина А .

Клиника лимфопролиферативного синдрома:
1. синдром лимфаденопатии (увеличение одного или
нескольких лимфатических узлов);
2. синдром спленомегалии (увеличение селезенки за счет гиперплазии лимфоидной ткани белой пульпы);
3. синдром тканевой лимфоидной пролиферации вне
лимфоидных органов (кожа, ЦНС, ЖКТ, легкие, серозные оболочки, молочные железы, яички, печень и др.);
4. гематологический синдром лимфоидного
гиперлейкоцитоза (в гемограмме: лейкоцитоз с абсолютным преобладанием лимфоидных клеток в L-формуле).

Синдром лимфаденопатии
– одиночное (локальное), регионарное или генерализованное увеличение лимфатических узлов.

Лимфаденопатии
(патогенетические типы)
1. Воспалительные (лимфадениты)
- регионарные
- генерализованные
2. Иммунные
- реактивные
- на фоне системных аутоиммунных заболеваний
3. Опухолевые
- метастатические (солидные)
- как проявление системных опухолевых заболеваний
4. Неуточненные

признаки острого воспаления (проявления острого лимфаденита) - болезненность лимфоузла, покраснение кожи над его поверхностью, местная гипертермия, их подвижность или спаянность с кожей, консистенцию, наличие свищей и характер отделяемого, поиск входных "ворот инфекции" дистальнее регионального лимфаденита.
распространенность лимфоаденопатии (перифе-рические регионы, лимфоузлы средостения (рентгенграфия легких, МРТ-томография, лимфоузлы брюшной полости, ворост печени, селенеки, парааортальной зоны (УЗИ, МРТ и др.).
пораженность лимфоидных и нелимфоидных органов и систем (селезенка, печень, костный мозг (гемограмма, миелограмма, тепанобиопсия), кожа, ЖКТ (ФГДС,ФКС), кости).
наличие общих признаков интоксикации:
- клинических: лихорадка, похудание (на 7-10кг в течении месяца), генерализованный или локальный кожный зуд (без проявлений аллергии, сыпи), проливной (профузный) ночной пот
- клинико-лабораторных: повышение уровня белков активной фазы, ускоренная СОЭ, увеличение уровня общего белка за счет иммуноглобулинов (выявление парапротеина - М-градиент при электрофорезе), уровень ЛДГ
тщательный сбор анамнеза (в т.ч. инфекционного), учет предыдущей терапии (эффект антибиотиков, противо-воспалительных средств и т.д.)
данные пункционной и операционной биопсии лимфоузла (в том числе при торакотомии, лапаротомии или лапароскопии).

К группе лимфопролиферативных заболеваний относят:
Острый лимфобластный лейкоз
Хронический лимфолейкоз
Парапротеинемические гемобластозы
Лимфогранулематоз (ходжкинская лимфома)
Неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы)
ЛПЗ - злокачественные или доброкачественные новообразования, которые развиваются из клеток лимфоидного ряда, находящихся на разных стадиях дифференцировки.

Хронический лимфолейкоз – (ХЛЛ)
Доброкачественная опухоль, субстратом которой являются преимущественно морфологические зрелые лимфоциты.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ
клональное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся пролиферацией и увеличением в периферической крови количества зрелых лимфоцитов на фоне лимфоцитарной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезёнки и других органов
Ежегодная заболеваемость 3 случая на 100 000 человек
Средний возраст 65-70 лет
40% всех лейкозов у лиц старше 65 лет
Этиология неизвестна
Мужчины болеют чаще 2:1

Клиническая картина:
С-м лимфаденопатии (л/у – шейные, подмышечные, паховые, средостение, брюшная полость). Консистенция тестоватая, безболезненные, подвижные.
С-м опухолевой интоксикации (↑ утомляемость, слабость, потливость).
Лимфоцитоз в гемограмме 40-50% (годы).
Гиперпластический синдром (↑лимфоцитов до 80-90% → в костном мозге анемия, Тр/пения). В пунктате костного мозга лимфоцитов > 30%.

Стадии ХЛЛ
Начальная
л/у 1 – 2-х групп, L ≤ 30-50х109/л
Развернутая
нарастающий L-оз
рост л/у
Гепатоспленомегалия
рецидивирующие инфекции
аутоиммунные цитопении
Терминальная
Анемия
Тромбоцитопения
злокачественная трансформация – саркомный рост
л/у

Диагностика
1. абсолютный лимфоцитоз в крови
2. > 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга (стернальная пункция)
3. диффузная лимфатическая гиперплазия в
трепанате (трепанобиопсия)
4. тени Боткина-Гумпрехта в мазке крови.

Диагностика
Иммунофенотипирование лимфоцитов: ко-экспрессия CD-19, CD-23, CD-5
Цитогенетическое исследование
Выявление лимфопролиферции: рентген, УЗИ, КТ, МРТ

Осложнения ХЛЛ
1. ↑ чувствительность к инфекциям: пневмонии, флегмоны, herpes zoster, herpes simplex, плевриты
2. аутоиммунная гемолитическая анемия,
аутоиммунная тромбоцитопения.

Варианты ХЛЛ
Т-лимфоцитарный 1,5-5%, невысокий лейкоцитоз, спленомегалия, поражение кожи
Костномозговой лимфоцитоз, цитопения, без лимфоаденопатии и спленомегалии
Опухолевый наружная и внутренняя лимфоаденопатия, невысокий лейкоцитоз
Пролимфоцитарный 50-60% пролимфоцитов
Абдоминальный внутрибрюшная лимфоаденопатия
Спленомегалический спленомегалия без лимфоаденопатии, невысокий лейкоцитоз
Волосатоклеточный «волосатые клетки», панцитопения

Стадии заболевания по J.L.Binet, 1986

Лечение
Выжидательная тактика при компенсации
Полихимиотерапия
Моноклональные антитела
Трансплантация стволовых клеток
Лучевая терапия
Симптоматическая терапия осложнений
Аллопуринол

Химиотерапия
Глюкокортикостероиды (преднизолон)
Алкилирующие препараты (циклофосфан, алкеран)
Алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин)
Антрациклины (даунорубицин, адриамицин)
Флударабин
Бендамустин
Ибрутиниб, иделалисиб (одобрены FDA в 2014 г.)

Моноклональные антитела
РИТУКСИМАБ (МАБТЕРА) – к CD-20
АЛЕМТУЗУМАБ (КЭМПАС) – к CD-52

Примеры схем терапии
СOP – циклофосфан, винкристин, преднизолон
R-CHOP – мабтера, циклофосфан, доксорубицин, преднизолон
FluCam – флударабин, кэмпас

Прогноз
Средняя длительность жизни:
В 15% (быстропрогрессирующая форма) – 2-3 года
В 50-55% - 8-10 лет
В 30% (индолентное течение) – такая же, как в популяции

К группе лимфопролиферативных заболеваний относят:
Острый лимфобластный лейкоз
Хронический лимфолейкоз
Парапротеинемические гемобластозы
Лимфогранулематоз (ходжкинская лимфома)
Неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы)
ЛПЗ - злокачественные или доброкачественные новообразования, которые развиваются из клеток лимфоидного ряда, находящихся на разных стадиях дифференцировки.

Лимфомы
–гемобластозы, опухолевым
субстратом которых являются подвергшиеся
злокачественной трансформации лимфоидные
клетки различных фаз дифференцировки.
Разновидность лимфом, в опухолевом субстрате
которых присутствуют классические клетки
Березовского-Штернберга-Рида– носят название
лимфомы Ходжкина,
отсутствуют - неходжкинские злокачественные
лимфомы

Лимфома Ходжкина
– это злокачественная опухоль лимфоидной ткани с клональной пролиферацией В-клеток зародышевых центров лимфоузлов.

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ
(лимфома Ходжкина) - злокачественное заболевание лимфоидной ткани, характеризующееся образованием гранулем с клетками Рид-Березовского-Штернберга
Впервые описано Т. Ходжкиным в 1932 г.
Заболеваемость 2,2 случая на 100 000 человек
Два пика заболеваемости: 20-30 лет, старше 60 лет
Вирусная гипотеза этиопатогенеза (EBV?)
- это злокачественная опухоль лимфоидной ткани с клональной пролиферацией В-клеток зародышевых центров лимфоузлов.

ВОЗ, 2008 г.
ВАРИАНТЫ «ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА»
1.Лимфоидное преобладание
2.Классическая Болезнь Ходжкина
- нодулярный склероз
- смешанно-клеточный
- лимфоидное истощение
- саркома Ходжкина

Клиническая картина
Периферическая и (или) внутренняя лимфоаденопатия
Опухолевая интоксикация
Одышка, кашель, синдром сдавления ВПВ при внутригрудной лимфоаденопатии
Кожный зуд, боль в лимфоузлах

Стадии заболевания
I. Поражение 1-й группы лимфоузлов
II. Поражение 2-х или более групп лимфоузлов с локализацией по одну сторону от диафрагмы
III. Поражение 2-х или более групп лимфоузлов с локализацией по обе стороны от диафрагмы
IV. Поражение нелимфатического органа (легкие, печень, кожа, костный мозг)
А – без опухолевой интоксикации
Б – с опухолевой интоксикацией

Диагностика
Биопсия (кор- или эксцизионная) пораженного лимфоузла или нелимфатической структуры, выявление клеток Березовского-Штернберга (Рид) или клеток Ходжкина
Гемограмма и миелограмма могут быть без значимых изменений!

Морфологические варианты
Лимфоидное преобладание (15%, молодой возраст, мужчины, ранние стадии, благоприятный прогноз)
Лимфоидное истощение (менее 5%, IV стадия, пожилой возраст, неблагоприятный прогноз)
Нодулярный склероз (40-50%, молодой возраст, женщины, благоприятный прогноз)
Смешанноклеточный вариант (30%, дети или пожилые, мужчины, II-III стадия, склонность к генерализации)

Лечение
Лучевая терапия (ранние стадии)
Полихимиотерапия (BEACOPP – блеомицин, этопозид, адриамицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон)
Трансплантация стволовых клеток

Прогноз
5-летняя безрецидивная выживаемость:
В I и II-й стадиях – 90%
В IIIА стадии – 80%
В IIIБ стадии – 60%
В IV стадии – менее 45%

К группе лимфопролиферативных заболеваний относят:
Острый лимфобластный лейкоз
Хронический лимфолейкоз
Парапротеинемические гемобластозы
Лимфогранулематоз (ходжкинская лимфома)
Неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы)
ЛПЗ - злокачественные или доброкачественные новообразования, которые развиваются из клеток лимфоидного ряда, находящихся на разных стадиях дифференцировки.

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ
гетерогенная группа злокачественных опухолевых заболеваний лимфоидной ткани, морфологическим субстратом которых являются лимфоциты
Болеют около 4,5 млн человек в мире
Ежегодная смертность около 300 000 человек
2,6% всех злокачественных опухолей в России
Отмечен рост заболеваемости на протяжении последних 30-40 лет
Максимальный уровень заболеваемости – 70-79 лет
Генетические и инфекционные этиологические факторы (EBV, HCV, лимфоцитарный вирус I типа, BИЧ, H. pylori)

Неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы)
Гетерогенная группа неопластических заболеваний, происходящих из иммунной системы
Клеткой источником опухоли является клетка периферического лимфоузла
Характеризующееся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление "опухолевых" лимфоцитов.

Классификация
В-клеточные
Диффузная В-крупноклеточная
Фолликулярная
MALT-лимфома
Из клеток зоны мантии
Мелкоклеточная лимфоцитарная
Из клеток маргинальной зоны
Медиастинальная
Беркитта
Серозных полостей
Внутрисосудистая
Т-клеточные
Т-лимфобластная
Грибовидный микоз
Ангиоиммунобластная
NK-лимфома
Лимфома с энтеропатией
Панникулитоподобная
Крупноклеточная анапластическая

Классификация
Индолентные (лимфоцитомы) - лимфомы с низкой степенью злокачественности
Промежуточной степени злокачественности
Агрессивные (лимфосаркомы)

Классификация стадии лимфом
I стадия - увеличение одной группы лимфатических узлов
II стадия - увеличение двух и более групп лимфоузлов по одну сторону диафрагмы
III стадия - Увеличение двух и более групп лимфоузлов по разные стороны от диафрагмы
IV стадия - Поражение внутренних органов
V стадия - поражении костного мозга опухолевыми клетками "лимфома с лейкемизацией"

Клиническая картина
Местные симптомы
Лимфоаденопатия
Экстранодальное поражение
Опухолевая интоксикация

Клиническая картина
Симптомы интоксикации
не вызывает ни каких субъективных ощущений у больного и может быть обнаружена при случайном осмотре
слабость, повышенная утомляемость, повышение температуры, снижении массы тела
проливные поты, особенно в ночные часы, немотивированный кожный зуд и плохая переносимость укусов кровососущих насекомых
2. Симптомы прогрессии массы опухоли
Метастатический синдром (большие л/у)
Иммунологический синдром (иммунная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения, волчаночноподобный синдром)
Снижение иммунного статуса (частые бактериальные и вирусные инфекции)

Диагностика
В анализе крови: часто нет никаких изменений может быть анемия, тромбоциемия, лейкоцитоз (лимфоцитоз, эозинофилия). Цитопенический синдром при MTS лимфомы в костный мозг.
В КМ пунктате: Нормальный клеточный состав Может быть лимфоцитоз до 20% При лейкемизации – определяются клетки морфологически схожие с клетками первичного очага лимфомы Может быть угнетение всех ростков кроветворения

Диагноз лимфомы основывается на исследовании морфологического субстрата опухоли –
Биопсия (хирургическое удаление) пораженного лимфатического узла с его последующим морфологическим и иммунологическим исследованием
Обычно исходной точкой диагностического поиска является обнаружение немотивированного увеличения лимфатических узлов.
Увеличение лимфатического узла без видимых причин до размера более 1 см и существование такого увеличенного узла более 1 месяца является основанием для выполнения биопсии лимфоузла.

Лимфома Беркитта
Высокая степень злокачественности
Ассоциирована с EBV
Встречается в Центральной Африке, реже – в США
Экстранодальное поражение (лицевой скелет, брюшная полость)

MALT-лимфома
Локализация – желудок, реже - кишечник
Ассоциирована с H. Pylori (90% случаев)
Ассоциирована с Campylobacter jejuni в тонком кишечнике
3-5% злокачественных опухолей желудка
Эрадикация хеликобактера как монотерапия I стадии заболевания

Грибовидный микоз
Лимфома из Т-хелперов в верхних слоях дермы
Полиморфное поражение кожи
Лейкемизация процесса – синдром Сезари
Лейкоцитоз за счет клеток Сезари в гемограмме

Лечение
Полихимиотерапия (CHOP при В-лимфомах)
Лучевая терапия
Моноклональные антитела (Ритуксимаб, Ибритумомаб)
Трансплантация стволовых клеток
Интерферон α

Прогноз
Средняя 5-летняя выживаемость (все типы, США) – 69%
Выше 70% при лимфомах маргинальной зоны, мальтомах, фолликулярных лимфомах
Менее 30% при Т-лимфобластных лимфомах, лимфомах зоны мантии

К группе лимфопролиферативных заболеваний относят:
Острый лимфобластный лейкоз
Хронический лимфолейкоз
Парапротеинемические гемобластозы
Лимфогранулематоз (ходжкинская лимфома)
Неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы)
ЛПЗ - злокачественные или доброкачественные новообразования, которые развиваются из клеток лимфоидного ряда, находящихся на разных стадиях дифференцировки.

Парапротеинемические гемобластозы
Миеломная болезнь
Макроглобулинемия Вандельстрема
Болезнь тяжелых цепей
особенностью данных гемобластозов является сохранение способности В-лимфоцитов к дифференцировке до стадии иммуноглобулинсекретирующих клеток.