Ведение пациентов с ВИЧ и вирусом гепатита С коинфекцией. Что нового? Мединар АМСЗ (совместно с компанией МСД Фармасьютикалс), 19 д

Распространенность гепатита C среди ВИЧ-инфицированных пациентов (1960 из 5957 = 33%)
Rockstroh et al. J Inf Dis 2005;192:992–1002
Юг: 695 = 41,4 %
Север: 359 = 23,2 %
Центр: 293 = 19,6 %
Восток: 613 = 46,9 %
Регионы:
Юг
Центр
Север
Восток

Коинфекция вирусом гепатита C: результаты исследования EuroSIDA
Распределение генотипов ВГС и частота спонтанного излечения ВГС в исследовании EuroSIDA
Результаты
Из 2263 пациентов, имевших антитела к ВГС, у 1677 (74%) выявлялась РНК ВГС (95% ДИ: 71–78%)
Северная
Европа
0
20
40
60
1
2
3
4
Южная
Европа
Центральная
Европа
Восточная
Европа
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
Распределение генотипов ВГС (1–4) В Европе
Генотип
Soriano V et al. 11th EACS, Madrid 2007. PS8/1 and Soriano V et al. J Infect Dis. 2008 Nov 1;198(9):1337-44.
d

Прогрессирование до цирроза печени
180 ВИЧ+ВГС
701 Алкоголь
812 ВГВ
382 Гемохроматоз
2313 ВГС
93 Стеатоз при ИМТ >25
200 Первичный билиарный цирроз
0,00
0,17
0,33
0,50
0,67
0,83
1,00
0
20
40
60
80
Относительный риск
n=4681:
Возраст (годы)
Poynard et al. J Hepatol 2003;38:257–65

Летальность среди ВИЧ-инфицированных пациентов во Франции (по данным исследования GERMIVIC)
0
5
10
15
20
%
1995
(n=17487)
1997
(n=26497)
2001
(n=25178)
2003
(n=20940)
Общая
Ассоциированная со СПИД
Ассоциированная с заболеваниями печени
Rosenthal et al. J Viral Hepat 2007.

Сложности в лечении коинфекции ВИЧ + ВГС
Лечение хронического гепатита C:
Доступность лечения
Дозы и длительность терапии
Генетические факторы
Влияние ВИЧ-ассоциированного иммунодефицита на исходы лечения
Выбор ВААРТ для комбинирования с терапией ВГС
Сложности лечения ВГС с использованием новых пероральных средств
ВААРТ – высокоактивная антиретровирусная терапия.

Текущий и суммарный охват противовирусной терапией ВГС
Календарный год
Доля
Количество под наблюдением
Mocroft A et al. EACS 2009

ВГС может быть излечим
Обследование и консультирование
Лечение хронической инфекции
Возможно достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) 1
Устойчивый вирусологический ответ длителен 2
Устойчивый вирусологический ответ предупреждает летальный исход 3
Выживаемость после терапии ВГС у 493 пациентов, не достигших УВО и у 218 пациентов, достигших УВО
1Torriani NEJM 2004; 2Soriano Antivir Ther 2004; 3Berenguer Hepatology 2009
Месяцы после завершения терапии ВГС
Без УВО
Р<0,001 (лоранговый критерий)
УВО

Исходы терапии коинфекции ВИЧ+ВГС (пегинтерферон альфа + рибавирин)
Chung et al. NEJM 2004, Torriani et al. NEJM 2004, Alvarez et al. CROI 2005, Abstract 927
Carrat et al. JAMA 2004, Laguno et al. AIDS 2004, Nunez et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2007
*Вследствие развития нежелательных явлений или летального исхода.
ITT – популяция в соответствии с исходно назначенным лечением; PEG-IGF – пегинтерферон альфа; RBV – рибавирин; УВО – устойчивый вирусологический ответ.

Предлагаемая оптимальная длительность терапии ВГС у больных с коинфекцией ВИЧ/ВГС
*У больных с низкой исходной вирусной нагрузкой и минимальным фиброзом
Нед - неделя; G - генотип.
Rockstroh HIV Medicine 2008; update EACS Conference in Cologne November 2009
РНК ВГС не
определяется
Нед4
Нед12
Нед24
Нед48
Нед72
G2/3
G1/4
Завершить
лечение
Завершить
лечение
G2/3
G1/4
24 недели
терапии*
48 недель
терапии
72 недели
терапии
РНК ВГС
определяется
РНК ВГС
не определя
ется
РНК ВГС
определя-
ется
Снижение
титра
РНК ВГС
>2 log
Снижение
титра
РНК ВГС
<2 log

Генотип IL-28B и частота УВО
В недавно проведенных исследованиях было показано, что полиморфизм области, прилежащей к гену интерлейкина 28 B (IL28B), является предиктором устойчивого вирусологического ответа (УВО) на терапию комбинацией пегинтерферон альфа (Peg-IFN) и рибавирин (RBV) у пациентов с моноинфекцией ВГС генотип 1.
В исследовании оценивалась потенциальное влияние полиморфизма IL-28B rs12979860 на терапию при остром и хроническом ВГС у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Natterman J, et al. . 17th CROI; San Francisco, CA; February 16-19, 2010. Abst. 164; J Infect Dis. 2011 Mar 1;203(5):595-601.

Частота устойчивого вирусологического ответа коррелирует с исходным содержанием CD4 (%): результаты исследования APRICOT
Opravil et al. J Acquir Immuno Defic Syndr 2008;47:36–49

Рибавирин при ВИЧ/ВГС коинфекции
Дозозависимая гемолитическая анемия:
↓ концентрации Hb на 25–30 г/л (в среднем) в течение <4 недель
Лекарственные взаимодействия
Антагонизм с антиретровирусными аналогами нуклеозидов: зидовудином, ставудином, залцитабином (in vitro)1,2
Ингибирует внутриклеточное фосфорилирование
Повышает внутриклеточную концентрацию метаболитов диданозина (in vitro); повышает риск лактацидоза
Недавно были получены данные о снижении частоты устойчивого вирусологического ответа у пациентов, получавших абакавир; однако данные пациенты имели более выраженный фиброз на момент включения в исследование и получали ранее большее количество режимов ВААРТ 3–5
1. Vogt MW. Science 1987;235:1376; 2. Baba AAC 1987;31:1613; 3. Margt NA and Miller MD, 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Paris 2003; P980; 4. RIBAVIC Subanalyses CROI 2007; 5. CROI 2008

Влияние антиретровирусной терапии на вирусологический ответ стандартной ПВТ ВГС
Berenguer J et al. 17th CROI 2010;#663 and Bereguer J et al., J Antimicrob Chemother 2011; in press
Цели исследования:
Ретроспективный анализ двух когорт пациентов, страдавших ВИЧ/ВГС коинфекцией, проживавших в Испании и начавших терапию комбинацией PEG-IFN и RBV в 2001-2007 годах
Результаты:
Включен 1701 пациент, 63% из которых были инфицированы ВГС генотипа (G) 1-4, 88% получали ВААРТ
Выводы: за исключением режимов, включавших зидовудин, другие НИОТ не оказывали достоверного влияния на частоту устойчивого вирусологического ответа.
AOR – скорректированное отношение шансов, 3TC – ламивудин; ABC – абакавир; D4T – ставудин; DDI – диданозин; FTC – эмтрицитабин; TDF – тенофовир; НИОТ – нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.

ВААРТ, не содержащая аналогов нуклеозидов, может повышать частоту устойчивого вирусологического ответа
Многоцентровое исследование, выполненное в Германии
Больные ВИЧ не получали ВААРТ (n=49) или получали ее (n=69)
Пациенты, получавшие ВААРТ, были рандомизированы для получения ее в режиме, не содержавшем аналогов нуклеозидов (n=20) или содержавшем их (n=49)
У больных ВГС и ВИЧ/ВГС отмечались сравнимые значения частоты УВО.
У достоверно большего количества пациентов, не получавших аналоги нуклеозидов, регистрировался УВО, по сравнению с получавшими данные средства
Проспективное исследование, в которое было включено 50 больных ВГС и 118 больных с ВИЧ/ВГС коинфекцией
Vogel et al. Eur J Med Research 2010
% пациентов
p = 0,019
n=50
n=118
n=49
n=49
n=20
Частота УВО
(популяция в соответствии с фактически проведенным лечением, отсутствие данных = недостаточный вирусологический ответ)

A) Общая летальность
Длительность наблюдения [дни]
5000
4000
3000
2000
1000
0
Выживаемость
1,1
,9
,7
,5
,3
P<0.0001
Получали ВААРТ
Получали АРВТ
Не получали лечение
6000
Количество пациентов в группе риска:
Получали ВААРТ: 93 79 33 - - -
Получали АРВТ: 55 46 30 15 9 1
Не получали лечение: 137 94 49 37 32 27
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
1,1
,9
,7
,5
,3
A) Летальность, ассоциированная с заболеваниями печени
P<0,018
Кривые Каплана-Майера для общей летальности и летальности, ассоциированной с заболеваниями печени
Qurishi N et al., Lancet 2003:362:1708-1713
Выживаемость
Количество пациентов в группе риска :
Получали ВААРТ: 93 79 33 - - -
Получали АРВТ: 55 46 30 15 9 1
Не получали лечение: 137 94 49 37 32 27
Получали ВААРТ
Получали
АРВТ
Не получали лечение
Длительность наблюдения [дни]

Новые средства для лечения ВГС:
возможные сложности?
Большая вирусная нагрузка ВГС у больных с ВИЧ/ВГС коинфекцией
Низкая вероятность раннего вирусологического ответа
Более высокий риск развития резистентности
Лекарственные взаимодействия с антиретровирусными средствами
Аналогичные токсические эффекты

При неадекватной эффективности режима терапии возможна селекция существовавших или новых мутаций
24
48
72
96
120
144
168
0
192
216
Вирусная нагрузка РНК ВГС
Предел
обнаружения
Чувствительный вирус
Природный резистентный мутантный вирус
Противовирусное средство прямого действия,
например ингибитор протеазы NS3/4A
Вирус, несущий новую мутацию
Концентрация в плазме крови
Время (часы)

Подтверждение гипотезы: монотерапия телапревиром ассоциируется с быстрой селекцией резистентных вариантов у пациентов с вирусологическим прорывом
Baseline
EOD
14 days
7–10 days
post-dosing
3–7 months
post-dosing
Sarrazin et al. Gastroenterology 2007; 132: 1767
Терапия телапревиром
Наблюдение
Продолжение наблюдения
Прорыв (N = 13)
Медиана log10 РНК ВГС (МЕ/мл)
Исходная
Завершение терапии
14 дней
7-10 дней после завершения терапии
3-7 месяцев после завершения терапии
Кратность изменения IC50
WT – дикий тип

Исследование 110: использование телапревира при ВИЧ/ВГС коинфекции
Часть A: отсутствие АРВТ
Часть B: АРВТ (EFV/TDF/FTC или ATV/r + TDF + FTC или 3TC)
Sulkowski M, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 146LB
Наблюдение
Наблюдение
Наблюдение
TVR = T – телапревир; PR – ПэгИФН + рибавирин; 3TC – ламивудин; ATV/r – атазанавир/ритонавир; EFV – эфавиренз; Pbo – плацебо; TDF – тенофовир; FTC – эмтрицитабин.

Исследование 110: неопределяемый титр РНК ВГС на 12 неделе (полный ранний вирусологический ответ)
Sulkowski M, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 146LB
EFV – эфавиренз
TDF – тенофовир
FTC – эмтрицитабин
ATV/r – атазанавир/ритонавир
3TC – ламивудин

Исследование 110: серьезные нежелательные явления и случаи досрочного завершения терапии
Sulkowski M, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 146LB
Кожные высыпания легкой или средней степени тяжести отмечались у 16%/11% пациентов, получавших телапревир в комбинации с ПегИФН + рибавирин и 14%/<1% пациентов, получавших только ПегИФН + рибавирин
3TC – ламивудин; ATV/r – атазанавир/ ритонавир; EFV – эфавиренз; TDF – тенофовир; FTC – эмтрицитабин; T – телапревир, PR – ПегИФН + рибавирин

Взаимодействия телапревира (TVR) с другими антиретровирусными средствами (ARV)
Van Heeswijk R, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 119.; Van Heeswijk, et al. 51st ICAAC, Chicago, Ill.; September 17-20th, 2011. Abst. A1-1738a
TRV – телапревир, EFV – эфавиренз, TDF - Тенофовир
AUC – площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени; Cmin – минимальная концентрация в плазме крови.

Средние параметры фармакокинетики телапревира
AUC – площадь под кривой
AUC? 54%
AUC? 20%
AUC? 32%
AUC? 35%
TVR в монотерапии
TVR + ARV
n=14
n=17
n=16
n=20
n=12
n=14
n=11
n=18
Время (часы)
0
1000
2000
3000
Концентрация телапревира (нг/мл)
Лопинавир
Атазанавир
Дарунавир
Фосампре-навир
0
2
4
6
8
Van Heeswijk R, et al. CROI 2011. Abstract 119.

Параметры фармакокинетики
ингибиторов протеазы ВИЧ
Van Heeswijk R, et al. CROI 2011. Abstract 119.
0
1000
2000
3000
4000
0
1000
2000
3000
4000
0
2000
4000
6000
Атазанавир / ритонавир
Фосампренавир / ритонавир
Дарунавир / ритонавир

Схема дизайна исследования P05411
PEG2b – пэгинтерферон альфа-2b; RBV - рибавирин

>90% пациентов завершили 12-ю или 24-ю неделю исследования или завершили участие в исследовании во время проведения анализа данных
Критерий неэффективности: 12-я неделя: снижение уровня РНК ВГС менее чем на 2 lg; 24-я неделя: РНК ВГС выше порога обнаружения
Исходные характеристики были хорошо сбалансированы между группами, за исключением цирроза печени: 1- контрольная группа, 4 – группа боцепревира
Боцепревир + пегинтерферон/рибавирин для лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных (промежуточный анализ)
Sulkowski M et al. 49TH IDSA; Boston, MA; October 20-23, 2011; Abst. LB-37.

Применение антиретровирусной терапии
* Для обеспечения слепого дизайна в этом продолжающемся исследовании в таблице показаны только данные о препаратах, которые получали пациенты обеих групп (не менее одного пациента в каждой группе).
† ИП включали атазанавир/r, дарунавир/r, лопинавир/r, фосампренавир/r, саквинавир/r
† † НИОТ включали тенофовир, абакавир, ламивудин, эмтрицитабин
Sulkowski M et al. 49TH IDSA; Boston, MA; October 20-23, 2011; Abst. LB-37.

Динамика вирусологического ответа
(% пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВГС)
Sulkowski M et al. 49TH IDSA; Boston, MA; October 20-23, 2011; Abst. LB-37.

Нежелательные явления со стороны системы крови
* Для обеспечения слепого дизайна в этом продолжающемся исследовании в таблице показаны только данные о НЯ, которые были зарегистрированы не менее чем у одного пациента в каждой группе лечения.
Sulkowski M et al. 49TH IDSA; Boston, MA; October 20-23, 2011; Abst. LB-37.

Боцепревир и ритонавир
Mean Plasma Concentration-Time Data of SCH 503034 and SCH 629144 Following Multiple Oral Administrations of SCH 503034 Alone (Treatment A, Period 1, Day 5) or SCH 503034 in Combination With Ritonavir (Treatment B and C, Period 2, Day 15) to Healthy Adult Volunteers (Protocol No. P04624)
† (в комбинации против монотерапии). ↓=<0,8; ↔=≥0,8 - ≤1,25. Данные исследования P04624.
AUC – площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени; BOC - боцепревир; Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; Cmin – минимальная концентрация в плазме крови;.
Влияние ритонавира на параметры фармакокинетики боцепревира †
Среднее соотношение рассчитанных Cmax=0,73 (↓)
Среднее соотношение рассчитанных AUC(τ)=0,81 (↔)
Среднее соотношение рассчитанных Cmin=1,04 (↔)
Kasserra C, et al. CROI 2011. Abstract 118.
ВОС (400 мг, 3 раза в сутки в монотерапии)
ВОС (400 мг, 3 раза в сутки) + ритонавир (100 мг, 1 раз в сутки, утром)
Время (часы)
Средняя концентрация боцепревира (нг/мл)

Эфавиренз
aПредел геометрического среднего, рассчитанный по модели; ANOVA без учета влияния вида лечения и пациента.
AUC - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени; BOC - боцепревир; Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; Cmin – минимальная концентрация в плазме крови; EFV - эфавиренз.
Дни 1-5: BOC 800 мг, 3 раза в сутки
День 6: BOC 800 мг, однократно
Дни 1-10:
EFV 600 мг, 1 раз в сутки
Дни 11-15: BOC 800 мг, 3 раза в сутки
День16: BOC 800 мг, однократно
Дни 11-16: EFV 600 мг, 1 раз в сутки
Период
вымыва-ния
≥7 дней
N = 12 здоровых добровольцев
Kasserra C, et al. CROI 2011. Abstract 118.

Отсутствие корреляции вероятности УВО с параметрами фармакокинетики
AUC
Cmin
Данные исследований RESPOND-2 и SPRINT-2.
AUC - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени; Cmin – минимальная концентрация в плазме крови; SVR – стойкий вирологический ответ.
Отсутствие SVR (n=29) SVR (n=87)
Отсутствие SVR (n=29) SVR (n=87)
Kasserra C, ICVH April 11-12, 2011, Baltimore

Впервые выявленный хронический ВГС (генотип 1)
Стратегия лечения впервые выявленной коинфекции ВИЧ + ВГС (генотип 1)
Оценка фиброза печени (на системе Fibroscan®) и/или сывороточных маркеров и/или выполнение биопсии печени
aИндекс выраженности фиброза печени Metavir: F0 – фиброз отсутствует; F1 – перипортальный фиброз без септ; F2 – перипортальный фиброз с редкими септами, F3 – мостовидный фиброз, F4 - цирроз; Peg – пегилированный интерферон; RBV – рибавирин.
Ingilz & Rockstroh personal communication

Management of HIV-HCV GT1-coinfected patients (chronic) according to prior treatment outcome
*Ежегодный мониторинг выраженности фиброза (предпочтительно двумя методами). При быстром прогрессировании – трехкомпонентная терапия.
Стратегия лечения впервые выявленной коинфекции ВИЧ + ВГС (генотип 1) в зависимости от выраженности фиброза и результатов ранее проводившейся терапии