БиосимилярыилиПочему белки невозможно копировать

Что делает белки разными?

Биологические препараты намного крупнее обычных лекарств и имеют более сложную структуру
Интерферон бета
Молекулярный вес 19 000
Аспирин
Молекулярный вес 180
Биологические препараты – это большие сложные молекулы

Биологические препараты производятся живыми клетками
Биологические препараты производятся в условиях строгого контроля
Недавно разработанные белки проходят ряд сложных пост-трансляционных модификаций :
Очень чувствительны к условиям производства
Небольшие изменения могут привести к значительным изменениям биологической активности
Бактерия E. coli производит интерферон гамма
Roger SD. Nephrology 2006;11:341–6;
Dews I. Clinical Research Focus 2006;17:5–10;
Schellekens H. Nephrol Dial Transaplant 2005;20(Suppl4):iv31–6

Биологические препараты гетерогенны
Различные эпоэтины со всего мира – изоэлектрическое фокусирование
Образец E IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV V VII VIII E E VI
Schellekens H and Combe C et al. Poster ERA-EDTA Congress 2004

Обычные препараты по сравнению с биологическими

Иммуногенность – главный вопрос в отношении биосимиляров
Современные аналитические методы не позволяют полностью предсказать биологические свойства
Иммунная система может распознать изменения в продуктах, не выявленные аналитическими методами
Иммуногенность биологических препаратов может привести к серьезным клиническим последствиям

Большинство биопрепаратов индуцирует выработку антител
Два механизма
Реакция на неоантигены
Нарушение иммунологической толерантности

Типы иммунной реакции на биологические препараты
Реакция на чужеродные белки

Факторы, влияющие на иммуногенность

Факторы, которые могли повлиять на иммуногенность Эпрекса®
Образование мицелл, связанных с Эритропоэтином (Hermeling и др., 2003)
Капли силикона в предварительно заполненных шприцах
Продукты выщелачивания из резиновых пробок
Неправильное обращение

Регулирование после истечения срока патентной защиты
Для небольших молекул применима схема генериков: фармацевтическая эквивалентность плюс биоэквивалентность равняется терапевтической эквивалентности
Биопрепараты: процедура регистрации биосимиляров

Определения
ИДЕНТИЧНЫЙ
Характеристики препарата такие же, как у препарата сравнения (со сложными препаратами возникают трудности)
ПОДОБНЫЙ
Характеристики препарата достаточно сходны для установления такой же безопасности и эффективности, как и у препарата сравнения
Источник: S. Koszlowski (2005) FDA/DIA Scientific Workshop on Follow-on Protein Pharmaceuticals

Определение биосимиляров EMEA
Биосимиляр – это такой лекарственный препарат, который подобен уже зарегистрированному эталонному биологическому лекарственному препарату(“оригинальному биологическому лекарственному препарату”). Активное вещество биосимиляра сходно с активным веществом биологического эталонного препарата.
Биосимиляры и эталонные биологические продукты используются обычно в тех же дозах для лечения тех же болезней. Поскольку биосимиляр и оригинальный биологический продукт сходны, но не идентичны, решение о лечении пациента оригинальным или биосимиляром должно приниматься квалифицированным врачом-профессионалом.
Наименование, внешний вид и упаковка биосимиляра отличаются от наименования, внешнего вида и упаковки эталонного (оригинального биологического препарата)
Агентство по оценке лекарственных средств. Вопросы и ответы по биосимилярам (similar biological medicinal products) (EMEA/74562/2006). http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/pcwp/7456206en.pdf. Accessed 29 October 2007.

Указания EMEA:
Доклиническая и клиническая разработка
Для того, чтобы продемонстрировать сходство между биосимиляром и оригинальным продуктом, необходимо следовать нижеперечисленным принципам разработки:
Доклиническая разработка
Подтвердить режим дозирования посредством адекватного фармакокинетического исследования
Подтвердить фармакодинамические характеристики и профиль безопасности посредством адекватной токсикологической программы
Клиническая разработка
Подтвердить клиническую сравнительную фармакокинетику, безопасность и эффективность в ходе выполнения клинической программы
Schaeffner G. Regulatory issues – European perspective. In: Lyscom N, ed. Biosimilars – Evolution or Revolution? London, UK: Biopharm Knowledge Publishing; 2006: 105-106.

Два ГР утверждены (Омнитроп®, Вальтропин®): выпуск начат в Германии, Австрии
Один интерферон отклонен (Альфеон)
Три инсулина отозваны
Два эритропоэтина утверждены
Два КСФ утверждены
Ситуация в ЕС в 2010 г.
ЕС: единственный регион, где существует всеобъемлющая система регулирования биосимиляров
Биосимиляры оцениваются EMEA

Нерешенные вопросы
Насколько подобными должны быть биосимиляры?
Наименования
Маркировка
Взаимозаменяемость/Замещение
Постмаркетинговые наблюдения
Исходные (сравнительные) данные?
Отсутствие стандартизации

Позиция EMEA по отношению к автоматическому замещению
“Так как биосимиляры и оригинальные биологические продукты являются подобными, но не идентичными, решение о лечении пациента оригинальным препаратом или биосимиляром должно приниматься на основании заключения квалифицированного врача.”
European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products) (EMEA/74562/2006). http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/pcwp/7456206en.pdf. Accessed 29 October 2007.

Французский парламент принимает новый закон
6 февраля 2007 г.: Французский парламент принял новый закон по «лекарственным препаратам для человека”
Этот закон признает уникальность биосимиляров и не разрешает автоматическое замещение биологических лекарственных препаратов на уровне аптек без согласия лечащего врача
Врачи должны быть в состоянии проводить мониторинг своих пациентов на предмет нежелательных реакций, следовательно, очень важно, чтобы они продолжали контролировать лечение

Политика замещения биосимилярами
Замещение биосимилярами
Возможно
Невозможно
Регуляторная обстановка
Замещение биопрепаратов генериками не допускается или рецепт выписывается только с указанием торгового наименования
Возможность замещения оценивается в зависимости от конкретного случая
Рекомендуется выписывать рецепт на биосимиляр только с указанием его торговой марки

12%
NS
Нормативно-правовая база по биосимилярам в разных странах мира
НЗ Замещение не разрешено (законом)
Да
ПРОЕКТ руководства
NS
НЗ
Обновление Июнь 09
НЗНЗНЗ

Биопрепараты в повседневной практике
Каждый препарат имеет отличия
Если пациенту помогает лечение, не меняйте препарат
Если возникает необходимость заменить, проводите тщательный мониторинг
Не соглашайтесь на замещение
Ведите учетные записи препаратов, принимаемых пациентом, если возможно, на уровне серий
Только лечащий врач может гарантировать безопасное использование биологических препаратов