Бронхолитические средства

Бронхообструктивный синдром
1. Экспираторная одышка (пароксизмы
экспираторного диспноэ)
2. Бронхоспазм, нарушение бронхиальной
проходимости
3. Гиперсекреция бронхиальных желез
2/3 случаев бронхообструктивного синдрома
является проявлением бронхиальной астмы (БА)

Формы бронхиальной астмы
1. Инфекционнозависимая БА
2. Атопическая БА
3. БА, вызываемая физической нагрузкой
4. БА, провоцируемая нестероидными противовоспалительными средствами (аспириновая астма)

Стадии патогенеза БА
1. Иммунопатологическая
2. Патохимическая
3. Патофизиологическая

Иммунопатологическая фаза БА
аллерген к-ки предшественники
Макрофаги синтеза IgE продуцентыIgE
+ - -
Гаптен+белок Т-хелперы Т-супрессор
переносчик (ИЛ-4) (ИФН-γ)
ГКС (блокада)
IgE фиксация на Fc-R тучных кл-ок и базофилов дегрануляция органы мишени
Н1 блокаторы
теофиллин, кромолин, изопреналин

Патохимическая фаза БА
IgЕ гистамин
FcR FcR серотонин
R LTC4
LTD4
LTE4 PgD2
нейтрофил
эозинофил
моноцит
Тучная клетка
Хемотаксис-факторы:
LTС4 D4 E4 PgD2 и др.
Моментальный спазм бронхов
(обратим β-агонистами)
Фаза медленного освобожден.
(необратим β-агонистами)
Хронич. фаза воспаления

Патофизиологическая фаза БА
1. Выброс из вторичных эффекторных клеток (нейтрофилов, эозинофилов, тромбоцитов, макрофагов-моноцитов)
протеаз, лизозимов, пероксидаз, LTB4 С4 ТАФ и др. БАВ вызывают повреждения эпителия бронхов, хемотаксис, сосуди-
стой проницаемости, гиперреактивности бронхов хрон. воспаление, лежащее в
основе БА

Классификация препаратов, для лечения синдрома бронхиальной обструкции
Ι. Бронходилататоры:
неселективные αβ-адреномиметики эпинефрин (адреналин), эфедрин
неселективные β 1 β 2 адреномиметики
изопреналин (изадрин) , орципреналин
селективные β 2 адреномиметики
(сальбутамол, фенотерол -3-8 час)
(кленбутерол , формотерол -10-12 час)

Классификация (продолжение)
α1-адреноблокаторы -празозин, доксазозин
М-холиноблокаторы:
неселективные - ипратропия бромид (атровент), метацин, атропина сульфат, платифиллин (М1,2,3)
селективные -тиотропия бромид (М1,3), (спирива)

Метилксантины – теофиллин, аминофиллин, теодур, теотард
ΙΙ Ср-ва с противовоспалительным и бронхолитическим действием
Блокаторы LTD4 и LTE4 рецепторов – зафирлукаст (аколат), монтелукаст (сингулер)
Классификация (продолжение)

Классификация (продолжение)
Ингибиторы 5-ЛОГ - зилеутон
ΙΙΙ Устраняющие отек слизистой бронхов
Стабилизаторы мембран ТК для Са ++
кромогликат Na (интал), недокромил Na
(тайлед), кетотифен (задитен)
Глюкокортикостероиды (ингаляционные) беклометазон (бекотид), флунисолид (ингакорт), флютиказон (фликсотид)

Классификация (продолжение)
ΙV Отхаркивающие и муколитические ср-ва
способствующие отделению мокроты
Растительные – корень алтея, рвотный корень, корень солодки, трава термопсиса
Синтетические – терпингидрат, йодид К,
йодид Na, натрия гидрокарбонат
Способствующие разжижению мокроты (муколитики) – ацетилцистеин, трипсин, бромгексин, амброксол

Механизм бронходилатирующего действия адреномиметиков
Стимуляция β2 R- гл. мускулатуры бронхов и
ТК, активности аденилатциклазы, ц АМФ
торможение поступления Cа ++ в клетку, снижение тонуса гл. мускулатуры бронхов
торможение выброса из ТК и БФ гистамина, серотонина, вызывающих моментальный спазм бронх. мускулатуры

Фармакодинамика и фармакокинетика эпинефрина (адреналина)
Основные эффекты – расслабление дистальных бронхов; стимуляция мукоцилиарного клиренса; повышение АД; увеличение силы и частоты сокращений сердца
Фармакокинетика – вводят в/м и п/к, эффект через 3-7 минут сохраняется в течение 30-45 минут. В процессе метилирования КОМТ
образуется метаболит с β – блокирующим д-м (тахифилаксия)

Побочное действие адреналина
1. Нарушение кровоснабжения Cor
2 повышение давления в малом и большом кругах кровообращения
3 Гипергликемия (стимуляция гликогенолиза и гликонеогенеза)
4. Задержка мочи (стимул. α1 R сфинктера мочевого пузыря)
5 Синдром рикошета – усиление бронхоспазма
(накопление метаболита с β–блокирующим дей-ствием)

Побочное д-е адреналина (продолжение)
6. Синдром «замыкания легких» – расширение бронхиальных сосудов малого калибра – отек слизистой бронха
7.Синдром «немого легкого» - заполнение мелких бронхов вязким трансудатом
Показания к применению
Анафилактический шок
Бронхоспазм резистентный к селективным β2 стимуляторам

Неселективные β-адреномиметики (изопреналин, орципреналин)
1. М-м д-я: возбужд. β2 – R стимуляция АДЦ
синтез цАМФ блокада входа Cа ++ в клетки
гладкомышечных к-к бронхолитическое д-е.
2. Возбужд. β1 – R тахикардия, потребления О2 ; аритмия
Эффекты: расшир. гл. мускулатуры дистальных бронхов, мукоцилиарный клиренс, частоты и силы сокращ. сердца.

Фармакокинетика изопреналина (изадрин)
Биодоступность из ЖКТ – 50% (выражена пресисте-
мная элиминация).
В/в достигает дистальных отделов в условиях
обструкции вызванной отеком и вязким секретом,
эффект через 15-20 мин длительность 4-5 час.
Ингаляционно эффект через 1-3 мин!!, продолжи-
тельность действия 1,5 часа.
Биотрансформация КОМТ метоксиизопреналин (β-блокатор)

Механизм бронходилатирующего действия ипратропия бромида (атровент)
1. ФАРМАКОДИНАМИКА - блокада М1-5 R сопровождается торможением активности фосфолипазы C посредством Gi – белка в мембранах ТК и клеток гл. мускулат. бронхов
2. Ингибирование фосфолипазы С приводит к уменьшению синтеза вторичных мессендже-
ров (диацилглицирола и инозитолтрифосфата)

Механизм бронходилатирующего действия ипратропия бромида (продолжение)
3. Снижение синтеза диацилглицерола и инози-
толтрифосфата угнетает активность протеин-
киназы С и тормозит высвобождение Ca++ из
клеточных депо.
4. Блокада М1-5 R подавляет активность гуани-
латциклазы, снижает синтез, цГМФ и высвобо-
ждение Ca++ из клеточных депо.

Эффекты М холиноблокаторов - ипратропия и тиотропия бромида
Бронходилатация (расширение
проксимального отдела бронхов)
2. Расширение бронхов через 20-30 мин.
длительность до 8 часов
3.Угнетен. секреции желез, функции мерцат.
эпителия и мукоцилиар. клиренса выраже-
ны меньше чем у атропина!!
4. Тормозят высвобождению БАВ из ТК

Фармакокинетика ипратропия и тиотропия бромида
1. При ингаляции не абсорбируются в кровь и не вызывают системных М –холинолитических эффектов
2. Бронхолитический эффект после ингаляции наблю-
дается через 20-30 мин; длительность д-я 6-8 час.
3. В отличие от β2 миметиков, толерантность развивается, медленно !!.

Показания к применению М - холиноблокаторов
1. БОС, возникающий на фоне хрон. бронхита
2. БОС с выраженными признаками ваготонии
3. БА физического напряжения
4. Бронхоспазм от вдыхания холодного воздуха, пылевых частиц
5. М-холинолитики целесообразнее назначать на ночь, в это время тонус вагуса максимален!!

Механизм бронходилатирующего действия
метилксантинов (теофиллин, аминофиллин)
Мех-м: блокада аденозиновых R–А1 и А2
бронхов( бронходилатация), высвобождение
катехоламинов.
блокада аденозиновых R–А1 и А2 на ТК взаимо-
действие IgE c Fc R тучных клеток; нейтрофиль-
ную и эозиноф. инфильтрацию; подавляет выделение
провоспалит. ИЛ-1, ФНО;

Механизм бронходилатирующего действия
метилксантинов (продолжение)
Блокирует активность ФДЭ (высокие дозы)
Эффекты: бронхолитический,
противовоспалительный,
стимулируют мукоцили-
арный клиренс.

Фармакокинетика метилксантинов
Препараты вводят внутрь до еды, в/м и в/в
БД из кишечника <90%; Max в крови через 1-1,5 ч; хорошо проникают в груд. молоко, плаценту, мозг; кратность введения 4-6 раз в сут.; в печени 90% подвергается деметилиров.
Т1/2 у взрослых 9 ч. !! (патология печени, почек, сердца Т1/2 более 20 ч)
Т1/2 у детей от 1 до 10 лет – 4 часа !!;
Т1/2 у новорожденных более 60 часов!!
Метилксантины имеют крайне малую широту терап. д-я

Побочные эффекты метилксантинов
Терапевт. концентр. в крови 10-20 мкг/мл
(транзиторная тошнота, тахикардия,тремор, головн.
боль, нарушен. сна)
2. Обострение язвенной б-ни желудка ( желуд. секреции)
Передозировка!! – аденозиномиметик рибоксин в/в;
фенобарбитал, фуросемид; в крайних случаях
гемосорбция либо гемодиализ

Показания к применению метилксантинов
Купирование астматического статуса, рефрактерного к β2 миметикам (в/в , растворитель NaCL)
Профилактика приступов бронхоспазма.

Механизм лечебного д-я кромогликата Na (интал), недокромила (тайлед)
Блокируют CL каналы ТК, препятствуют
гиперполяризации, которая необходима для входа
Са++ в ТК ( высвобождение гистамина, LT, ФАТ)
2. Повышают аффинитет β2 R к катехоламинам
(устраняют тахифилаксию)
клеточную инфильтрацию слизистой бронхов
( отсроченную аллергическую реакцию)

Основные эффекты кромогликата Na (интал), недокромила (тайлед)
1. Устраняют отек слизистой бронхов
2 Устраняют эозинофильную инфильтрацию слизистой бронхов
3. Предупреждают, но не устраняют!! бронхоспазм

Фармакокинетика кромогликата Na (интал), недокромила (тайлед)
Препараты в жидкой и порошкообразной форме
вводят ингаляционно!!
Примерно 10% достигает дистальных отделов бронхов
От 5-10% ингалируемого препарата абсорбируется в системный кровоток
Выделяются в неизменном виде почками (50-70%) и с желчью (30-50%)
Max. эффект через 2 ч., длит. д-я 4-6 ч

Показания к применению кромогликата Na (интал), недокромила Na (тайлед)
Профилактика бронхообструктивного синдрома (эффект через 2-8 недель от начала курса лечения кромогликатом Na;
через 5-7 суток при лечении недокромилом Na
комбинированные пр-ты: дитэк (кромогликат +фенотерол); интал плюс (кромогликат + сальбутамол)

Фармакодинамика ингаляционных ГКС
(беклометазон, флунисолид, флютиказон)
1. синтез липомодулина, ингибируют фосфолип. А2
Синтез липомодулина ГКС увеличивают через 4-24 часа, ранние р-ции на аллерген не предотвращают, тормозят возникновение задержанной анафилактической реакции.
2. предотвращают эксудацию (уменьшают отек слизистой бронхов)
3. восстанавливают чувствительность β2-R
4. блокируют связывание IgE c Fc R ТК