Энзимопатии

Процессы обмена веществ в клетке находятся под контролем:
Нервной и эндокринной регуляции, обеспечивающих согласование обменных процессов с условиями среды, окружающей клетку.
Системы генетического контроля синтеза ферментных белков.

-Полная блокада (выключение) синтеза фермента;
-Снижения активности фермента;
-Нарушения других систем или биохимических реакций, от которых зависит активность фермента.
Генетические причины возникновения энзимопатий

ВЫЯВЛЕНИЕ И ДИАГНОЗ
Фенилкетонурия и галактоземия (нарушение углеводного обмена), могут быть определены путем анализа крови, взятой из пятки новорожденного.
Для супружеских пар, предполагающих, что у ребенка может оказаться генетическое заболевание, существуют служба медико-генетического консультирования, где применяют генеалогический метод, основанный на составлении и анализе родословных.
Однако наибольший риск связан с возрастом матери — чем она старше, тем больше вероятность, что у ребенка будут какие либо нарушения.
Предпринятое вовремя медикаментозное лечение или специальная диета обеспечивает больным детям нормальное развитие.

Внутриутробное развитие ребенка

Наследственные нарушения аминокислот (энзимопатии) -
— группа заболеваний, обусловленных дефектами ферментов, участвующих в их обмене.
Описано свыше 30 заболеваний.
Главный биохимический признак заболеваний — накопление аминокислот в организме.
Клиническая картина, возникающая при этих нарушениях метаболизма, характеризуется поражением нервной системы.

Подавляющее большинство этих болезней наследуется аутосомно-рецессивно.
Отдельные формы заболеваний передаются с Х-хромосомой. При большинстве нарушений аминокислотного обмена (фенилкетонурия, галактоземия и др.) первые проявления развиваются постепенно и обнаруживаются на первом году жизни, после периода нормального развития.
Причины возникновения

1. Ограничение в диете белка и соответствующей аминокислоты.
2. Дополнительное назначение незаменимых аминокислот.
3. Назначение препаратов, активирующих альтернативные пути метаболизма.
4. Введение препаратов, усиливающих связывание и выведение накапливающихся в организме продуктов нарушенного обмена.
5. Применение кофакторов энзимных реакций (биоптерин).
6. Лечение противосудорожными средствами и ноотропами.
7. Интенсивная терапия в остром периоде с использованием гемофильтрации и перинатального диализа.
Лечение

Примеры энзимопатий

Фенилкетонурия
(ФКУ)
Впервые описал A. Foiling в 1934 году.
Частота встречаемости в России — 1:10000.
ФКУ встречается у 1% умственно отсталых лиц.
Она объединяет несколько клинически сходных, но генетически разных заболеваний.

Патогенез
Поражение ЦНС вызывается недостаточностью фермента гидроксилазы-4-фенилаланина, управляющего превращением фенилаланина в тирозин.
В результате этого концентрация фенилаланина увеличивается в десятки раз, нарушая деятельность ЦНС. Фенилаланин и его соединения выделяются с мочой.
Нарушение обмена связывают с геном, находящимся в 12-й хромосоме и передающимся по аутосомно-рецессивному типу.

Гиперкинезы, нарушения мышечного тонуса и координации.
2. 25—50% больных страдают припадками. 3. Нарушения пигментации (светлый цвет волос и радужки, менее пигментированная кожа). У половины больных кожа поражена экземой.
3. Серьезно страдают эндокринные функции. У одних больных ускоряется рост, но нарушается развитие черепа и костей скелета, у других — отставание физического развития сочетается с микроцефалией и чертами недоразвития органов и систем.
4. От больных исходит своеобразный запах («мышиный», «запах волка»), который объясняется наличием в моче фенилуксусной кислоты.
Клиника

Ребенок 2-х лет с фенилкетонурией

Психическое развитие
Отставание в психическом развитии становится заметным во втором полугодии жизни и прогрессирует в течение 1—5 лет.
За это время развиваются тяжелая или глубокая умственная отсталость (92%), нарушения поведения (возбуждение, расторможенность, агрессивность, склонность к самоповреждениям), грубое недоразвитие эмоционально-волевых функций, инстинктов.
При неравномерном поражении коры и глубинных структур мозга могут возникнуть черты аутизма.

Лечение
Диета с резким ограничением фенилаланина с 2— 3 -месячного возраста и соблюдение ее в течение 10—12 лет, что предотвращает развитие умственной отсталости.

ОРГАНИЧЕСКИЕ АЦИДЕМИИ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ НАРУШЕНИЕМ
НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ
Эти нарушения метаболизма органических кислот (продуктов обмена аминокислот, углеводов, липидов, стероидов и биогенных аминов) проявляются тяжелыми поражениями нервной системы.
Первые описания органических ацидемий были сделаны в 1961 году.

В 1967 году (Budd M. А. et al.) впервые была уточнена природа одной из ацидемий (изовалериановой).
В настоящее время известно около 60 органических ацидемий.
Большинство органических ацидемий наследуется аутосомно-рецессивно. Возможно Х-сцепленное2 рецессивное наследование этих расстройств. Начало заболевания чаще всего острое, а течение обычно характеризуется приступами, которые провоцируются различными вредностями.
Патогенез

Первичные симптомы:
- респираторный и нейродистресс-синдромы,
- припадки,
- рвота, отказ от еды, нарушение стула, обезвоживание.
В дальнейшем появляются вялость, сонливость, мышечная гипотония, нарушение дыхания и в тяжелых случаях кома.
Возможны приступы возбуждения.
Дети отстают в физическом и психомоторном развитии.
Высокая летальность детей с этим заболеванием связана с заражением инфекциями
Клиника

Вторичные нарушения:
- отставание психического и моторного развития,
-пирамидная симптоматика,
-расстройства координации, -судороги.
Особые симптомы отмечаются при:
1) Лейцинозе (повышенная возбудимость ЦНС, мышечная гипертония).
2) Дефиците аденинсукцинатлиазы (признаки аутизма).
Компьютерное и магнитно-резонансное томографические исследования выявляют атрофию корковых отделов головного мозга, расширение ликворных пространств, нарушение миелинизации, изменения базальных ганглиев.

Лечение
ограничение белка;
высокие дозах витаминов;
дополнительное введение Л-карнитина и глицина.

Галактоземия
Описана в 1908 году,
однако дефект обмена,
ее обуславливающий,
был открыт лишь в 1956 году.
Частота синдрома от — 1 на 20 000
до 1 на 120 000 новорожденных.

Патогенез
Дефицит фермента галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы (Г-1 -ФУТФ). В результате галактоза (молочный сахар) не усваивается, а промежуточный продукт обмена, галактозо-1-фосфат, являющийся токсическим веществом, накапливается, повреждает ЦНС и другие органы и системы.
Заболевание может иметь три генетические формы:
1) форма с 50% активностью фермента (Г-1-ФУТФ);
2) форма с нестабильным ферментом (Г-1-ФУТФ);
3) форма с недостаточностью Г-1-ФУТФ (классическая форма).
Наследование галактоземии происходит по аутосомно-рецессивному типу.

Клиника
Проявляется вскоре после рождения у ребенка:
отказом от пищи, поносом, рвотой, непереносимостью голода,
падением массы тела, желтухой,
увеличение печени и селезенки, поражение почек, водянка живота,
возрастает внутричерепное давление, и повышается риск сепсиса,
развивается катаракта.
Выживший ребенок — умственно отсталый, с нарушениями зрительно-пространственных представлений, недоразвитием речи, расстройствами поведения, тревогой, робостью и трудностями в общении.

Лечение
Безмолочная диета

МУКОПОЛИСАХАРИДО3 1 Н (СИНДРОМ ГУРЛЕРА)
Описан G. Gurler в 1919 году.
Встречается с частотой — 1: 40 000.
Существует еще 15 типов мукополисахаридозов.

Клиника
Проявляется на первом году жизни.
Внешний вид больных — увеличенная голова, выдающиеся лобные бугры, почти отсутствующая шея и маленький рост.
Форма лица: нос с запавшей переносицей, густые брови, вывернутые ноздри, толстые губы, большой язык, низко посаженные уши.
Грудная клетка укорочена, кифоз в грудном нижнем или верхнем поясничном отделе позвоночника.
Ограничена или невозможна подвижность в суставах.
Живот большой, увеличена печень и селезенка, пупочная грыжа.
Помутнение роговицы, снижен слух.
Нарушено строение и функции сердца, развивается легочно-сердечная недостаточность.
Больные часто болеют пневмонией, воспалением мочевыводящих путей.
Гипертензионно-гидроцефальный синдром.

Умственная отсталость заметна уже в раннем возрасте.
В последующем интеллектуальный дефект усугубляется, затем происходит потеря приобретенных навыков, речи, распад психических функций.
Нарастают соматические нарушения.
Смерть обычно наступает в возрасте 10-12 лет.
Психическое состояние

Патогенез
Отложение мукополисахаридов в соединительной ткани печени, селезенки и других тканях. Накопление мукополисахаридов в хрящах нарушает рост костей и деформирует их. В мозге откладываются ганглиозиды.
Происходящие изменения вызываются дефектом фермента альфа-L-идуронидазы.
Это наследственное заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу.
Терапия отсутствует.

Болезнь Гирке
Нарушение обмена веществ, характеризующееся накоплением избыточного количества гликогена в тканях организма.
Связано с недостаточностью фермента глюкозо-6-фосфатазы, который необходим для распада гликогена, в силу чего тот накапливается в тканях.
Болезнь обычно проявляется уже младенчестве отставанием в росте, выпячиванием живота из-за увеличения размеров печени и снижением уровня сахара в крови.
Единственное средство лечения — диета (частое кормление и добавление в рацион глюкозы).
С возрастом состояние ребенка постепенно улучшается.

Альбинизм
При нормальном метаболизме фенилаланина и тирозина (обе аминокислоты связаны между собой в обмене) образуется кожный черный пигмент меланин.
Врожденное отсутствие этого пигмента в глазах, коже и волосах у лиц с альбинизмом обусловлено недостаточностью одного из ферментов метаболизма фенилаланина и тирозина.

Алкаптонурия
Заболевание вызывается генетически обусловленной недостаточностью фермента, участвующего в метаболизме гомогентизиновой кислоты — промежуточного продукта обмена фенилаланина и тирозина.
Накапливающаяся гомогентизиновая кислота выделяется с мочой, придавая ей черный или коричневый цвет.
В более позднем возрасте в соединительной ткани и хрящах откладывается синевато-черный пигмент и развивается артрит.
В качестве лечения назначают диету, исключающую потребление фенилаланина и тирозина.

Гиперхолестеринемия
Неспособность организма разрушать холестерин и липопротеины низкой плотности (в составе которых он в основном находится) приводит к накоплению холестерина в тканях - ксантоматоз.
Отложения холестерина в стенках кровеносных сосудов вызывают атеросклероз.
При гиперхолестеринемии возможно также увеличение селезенки, печени или лимфатических узлов.
Для лечения и профилактики используют диету.