Этические вопросы применения лекарственных средств в педиатрической практике. Педиатрический формуляр

Основная проблема фармакотерапии в педиатрии – безопасность лекарственных средств!

Основные проблемы применения лекарственных средств в педиатрии
Около 20% детей получают долго-временную медикаментозную терапию по поводу хронических или инвалидизирующих заболеваний
Все зарегистрированные препараты проходят тщательное тестирование до регистрации, однако далеко не все лекарства исследуются у детей

Основные проблемы применения лекарственных средств в педиатрии
Более 50% назначаются нерационально
50% пациентов неправильно их применяют
10% всех госпитализаций связано с побочным действием лекарств
70-80% лекарств, применяемых в педиатрии, не проходили клинические исследования (КИ) у детей

Положение в России
Клинические исследования с участием детей начались в 2004 году, но остаются пока единичными
Отсутствует государственная поддержка клинических исследований в педиатрии
Врачи и участники КИ сталкиваются с некорректными и непрофессиональными действиями сотрудников региональных прокуратур, так называемых «региональных этических комитетов», департаментов здравоохранения

Основные проблемы применения лекарственных средств в педиатрии
В педиатрии широко применяется практика назначения OFF LABEL (нелицензированные препараты)
Специальные клинические исследования лекарственного препарата у детей не проводились
Режим дозирования у детей строго не определен
Решение о назначении препарата принимается врачом
Предполагается, что препарат более эффективен / безопасен, чем разрешенные к применению у детей

Практика применения нелицензированных лекарств («Label-off») в педиатрии
90% лекарств назначаются новорожденным
45% лекарств назначаются в стационаре
10-20% лекарств назначаются амбулаторно
Отсутствует информация о долговременной эффективности, редких и отсроченных нежелательных явлениях

Что означает LABEL- OFF для пациента
Пациент участвует в исследовании, в котором НЕТ
единого протокола исследования
одобрения Этическим Комитетом
формальных механизмов сбора и анализа данных
механизмов представления результатов третьим лицам

Последствия применения препаратов LABEL- OFF
Нерациональное использование ЛС
Развитие осложнений, прогрессирование болезни
Дискредитация лекарственных препаратов

Основные варианты нерационального
использования ЛС
Назначение и использование чрезмерного (избыточного) количества ЛС (полифармация/полипрагмазия)
Ненадлежащее использование антимикробных средств
Избыточное использование инъекционных ЛС
Назначение ЛС вне связи с клиническими рекомендациями, основанными на доказательной медицине

Основные варианты нерационального
использования ЛС
Самолечение

Основные варианты нерационального
использования ЛС
Назначение и использование чрезмерного (избыточного) количества ЛС (полифармация/полипрагмазия)
Ненадлежащее использование антимикробных средств
Избыточное использование инъекционных ЛС
Назначение ЛС вне связи с клиническими рекомендациями, основанными на доказательной медицине
Назначение «старых» разрешенных, но токсичных и недостаточно эффективных ЛС, отказ от назначения новых эффективных препаратов

Иммунодепрессанты, разрешенные у детей
Плаквенил, делагил (малоэффективны)
Соли золота (ограниченно эффективны. Токсичны)
Сульфасалазин (Эффективен при спондилоартрите)
Д-пеницилламин (ограниченно эффективен при склеродермии)
Циклоспорин (эффективен при при отдельных вариантах ювенильного ревматоидного артрита, волчаночном нефрите. Токсичен у подростков)
Метотрексат (эффективен при нетяжелом ЮРА в не цитостатических дозах; при тяжелом ЮРА - в цитостатических дозах; при дерматомиозите. Токсичен)
Азатиоприн (эффективен при волчанке. Не эффективен при артритах)
Меркаптопурин (не эффективен. Токсичен.)
Циклофосфамид (Эффективен при системных поражениях соединительной ткани. Не эффективен при артритах. Токсичен)
Глюкокортикоиды

Лекарственные препараты, не разрешенные у детей
Лефлуномид (высоко эффективен при ревматоидном артрите взрослых. Мало токсичен)
Инфликисмаб (высоко эффективен при ревматоидном артрите взрослых. Мало токсичен)
Ритуксимаб (высоко эффективен при ревматоидном артрите взрослых. Мало токсичен)
Микофенолата мофетил (Высоко эффективен при системной красной волчанке у взрослых. Мало токсичен)
Все гипотензивные препараты (блокаторы ангиотензин превращающего фермента, адреноблокаторы)
Селективные нестероидные противовспалительные препараты ЦОГ 2 – ингибиторы (мелоксикам, целекоксиб)
Все препараты для лечения остеопороза (кальцитонин лосося, алендроновая, ибандроновая кислота).
Блокаторы водородной помпы для лечения гастропатий (рабепразол, эзомепразол)
Все средства, влияющие на систему свертывания крови (фраксипарин, алпрстадил и др.)

Что означает LABEL- OFF для педиатрии
“… это игра в рулетку со здоровьем ребенка”.
Kedge Martin, UK, 2004
Медленное внедрение высокотехнологичных методов лечения

Пути решения проблем применения лекарственных препаратов в педиатрии
Законодательство должно поощрять проведение хорошо-спланированных, надлежащим образом организованных, этически-оправданных клинических исследований с участием детей
новых препаратов
длительно применяющихся лекарств, не имеющих «детских» показаний к применению

Пути решения проблем применения эффективных препаратов в педиатрии
Клинические исследования в педиатрии и создание педиатрического формуляра

Позиция ВОЗ
В июле 2007 г. ВОЗ выпускает 2 резолюции, которые поощряют государства (и фирмы-производители) способствовать проведению КИ у детей!

Клинические исследования у детей: 3 точки зрения
Дети не могут выразить своего отношения к исследованию, поэтому являются уязвимой категорией, которая не должна участвовать в КИ
Родители больных детей не могут понять информированное согласие и принять осознанное решение
Это плохо при любых обстоятельствах
Однако, при отсутствии КИ, маленькие пациенты получают нелицензированные препараты и, по сути, становятся участниками неофициальных неконтролируемых КИ

Отношение родителей к участию их детей в клинических исследованиях
родители обычно позитивно относятся к участию в КИ, особенно если ребенок серьезно болен (в 70% решение об участии в КИ принимается матерью)
Причины:
доступ к лучшей медицинской помощи
большее внимание к ребенку со стороны врача
участие родителей в оценке эффективности нового препарата (ежедневное мониторирование показателей, бальные шкалы, вопросники и т.д.)
ощущение, что делается все возможное, чтобы обеспечить ребенку наилучшее возможное лечение
Kedge Martin, UK, 2004

Отношение детей к участию в клинических исследованиях
дети обычно позитивно оценивают участие в КИ:
альтруизм – польза для сверстников, больных этим же заболеванием
ощущение избранности – больше знают о своем заболевании и его лечении
Kedge Martin, UK, 2004

Потенциальные проблемы проведения КИ с участием детей
Дискомфорт ребенка, особенно вследствие инвазивного лечения или процедур
Неудобство (временные затраты, нарушение повседневной активности)
Финансовые затраты (проезд, питание)
Известные и неизвестные нежелательные явления
«Зачем все это, если существующие препараты достаточно эффективны?»
Недостаток текущей информации
Недостаток информации о результатах завершенных исследований
Kedge Martin, UK, 2004

Каким образом изменить отношение к клиническим исследованиям в педиатрии?
Обеспечение доступа к информации о проводящихся и предстоящих КИ
Принятие документов, касающихся компенсации времени и затрат родителей, связанных с участием в КИ
Проведение КИ в контакте с семьей (а не только матерью)

Каким образом изменить отношение к клиническим исследованиям в педиатрии?
Адекватное информирование родителей
участие в КИ не приводит к излечению болезни
вся значимая информация о завершенных и проводящихся исследованиях должна быть своевременно предоставлена
Убеждение врачей, непосредственно не участвующих в КИ, поощрять участие в них пациентов
Формирование общественного мнения (целесообразность и польза от участия в КИ)

Пути решения проблем применения эффективных препаратов в педиатрии
Клинические исследования в педиатрии и создание педиатрического формуляра

Роль педиатрического формуляра в России
руководство, содержащее информацию о рациональном использовании тщательно отобранных наиболее эффективных и безопасных ЛС
национальный стандарт отбора и рационального использования ЛС в педиатрической практике
точная, современная и непредвзятая информация о ЛС, которая позволяет нейтрализовать агрессивное коммерческое продвижение и рекламу ЛС
национальный консенсус в области правильного применения ЛС

Цели создания формуляра
Способствовать надлежащему использованию наиболее безопасных, эффективных и высококачественных ЛС
Способствовать отказу от вредных, неэффективных и некачественных ЛС
Способствовать эффективному расходованию средств на ЛС
Повысить доступ пациентов к жизненно важным ЛС
Формуляр должен быть доступен в момент оказания медицинской помощи

Проблемы при создании педиатрического формуляра
Мало доказательных исследований у детей
Многие ЛС не зарегистрированы для применения у детей
Отсутствие детских форм у большинства лекарственных средств

Мероприятия по повышению рационального
использования ЛС
Наличие Национального органа, координирующего применения ЛС
Перечни жизненно важных ЛС, основанные на данных доказательной медицины
Создание, внедрение и обновление клинических рекомендаций

Мероприятия по повышению рационального
использования ЛС
(продолжение)
Обязательное непрерывное повышение квалификации педиатров
Независимая информация о ЛС
Жесткое регулирование в области лекарственного обеспечения
Обучение родителей правильному использованию ЛС

Нормативная база для назначения лекарственных препаратов «off label» в педиатрии

Биологические агенты получены
генно-инженерным путем
Современные противоревматические препараты (моноклональные антитела)
Инфликсимаб
моноклональные антитела
к ФНО - альфа
Ритуксимаб
моноклональные антитела
к В-лимфоцитам
IgG