Клиническое значение и лечение хронических гепатитов В и С у больных ВИЧ-инфекцией Шахгильдян В.И. Федеральный научно-методичес

Рост числа инфицированных ВИЧ пациентов умерших вследствие ВИЧ-инфекции в РФ
Исследование по причинам
летальных исходов

Причины смерти больных ВИЧ-инфекцией на ранних стадиях заболевания:
- сепсис, бактериальный эндокардит с формированием пороков
- туберкулез (ВИЧ-инфекция – сопутствующая патология)
- декомпенсированный цирроз печени (ХВГ + алкоголь)
- лимфопролиферативные заболевания (лимфогранулематоз)
- опухоли (астоцитома).
- панкреонекроз алкогольной этиологии.
- передозировка наркотических веществ.

Распространение вируса гепатита С
среди больных ВИЧ-инфекцией в России
Обследовано 343 амбулаторных больных ВИЧ-инфекцией (227 в/в нарк.пр.) (7 территорий РФ: Алтайск. кр, Волгоград. обл., Ирк. обл., Калинигр. обл., Сарат. обл., Свердл. обл., Челяб. обл.):
анти-ВГС были обнаружены в 69,4% случаях
(99,1% ПИН и 33,4% при гетеросексуальных контактах)
(Кравченко А.В. и др./Инф. болезни, №2, 2008).
Частота выявления анти-ВГС среди 84 ВИЧ-позитивных беременных женщин составила 66,6%
(Крылова Т.В, г. Череповец, 2008).
У 75-90% коинфицированных лиц помимо анти-IgG ВГС, в крови определяют РНК ВГС – наличие ХГС.
200 000 – 250 000 ВИЧ-инфицированых граждан нашей страны страдают ХГС.

Гепатит С
у больных ВИЧ-инфекцией в России
Не менее 100 000 пациентов с коинфекцией являются кандидатами на получение этиотропной терапии ХГС.
Лечение гепатита С получали:
- в 2007 г - 0,9% больных ВГС/ВИЧ
- в 2008 и 2009 гг. - 1,9% больных ВГС/ВИЧ

Влияние ВИЧ на течение HCV инфекции
-- более высокая (в 2 – 8 раз) концентрация РНК HCV в крови
(ниже частота спонтанного выздоровления)
более тяжелое течение HCV инфекции;
более высокая частота (в 2 – 5 раз) и более быстрое (через 10 – 20 лет) развитие цирроза;
более высокий риск декомпенсации цирроза печени;
более быстрая прогрессия ХГС до ГЦК (18 и 28 лет)
более высокая летальность вследствие болезни печени;
более частое развитие гепатотоксичности при приеме ВААРТ и, как следствие, прекращение терапии;
более частое развитие гепатотоксичности на фоне противотуберкулезной (59% и 24%, Pan L. et al., 2005) или антибактериальной терапии;
более частое развитие осложнений при инструменталь-ных вмешательствах (биопсия печени, катетеризация вен);
более высокая частота передачи ВГС половым путем (с 1 до 3%), передачи ВГС от матери к ребенку: с 5 до 2О%

Влияние ВИЧ на течение HCV инфекции
В странах Западной Европы и США гепатит С является ведущей причиной заболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированных больных, имеющих количество CD4-лимфоцитов > 200 кл/мкл (Soriano V., 2002, 2007).

Гепатит С и ВИЧ-инфекция
(4155 больных ВИЧ-инфекцией ИКБ №2 г. Москвы 2006 - 2007 гг.)
Поражение печени 1554 (37,4%) больных ВИЧ-инфекцией.
Вирусные гепатиты – 1522 (97,9%) случаев (в сочетании с токсическим поражением печени – 67,5%).
Только токсическое поражение печени – 22 (1,4%) больных.
Поражение печени, связанное с ТБ, ЦМВИ, ТОХ – единичные случаи.
Шахгильдян В.И., Васильева Т.Е., Перегудова А.Б. и др., Тер.арх., №11, 2008

Гепатит С и ВИЧ-инфекция
Из 1554 больных ВИЧ-инфекцией с поражением печени – 1470 (94,6%) случаев - гепатит С
(ХГС - 1467, ОГС – 3 сл.).
В сочетании с гепатитом В – 109 (7,4%) больных, из них с дельтой-инфекцией – 29 случаев.
Цирроз печени – 205 (14%) больных ХГС.
Гепатит В – 153 (9,8%) больных (ХГВ – 121, ОГВ – 32 сл.).
Дельта-инфекция – 38 больных (ХГВ – 31, ОГВ – 7 сл.)
Цирроз печени – 9 (7,4%) больных ХГВ (у всех в сочетании с ХГС).
Шахгильдян В.И., Васильева Т.Е., Перегудова А.Б. и др., Тер.арх., №11, 2008

Гепатит С и ВИЧ-инфекция
Из 255 умерших больных ВИЧ-инфекцией - цирроз печени диагностирован в 57 (22,4%) случаев.
Из 58 умерших ВИЧ-инфицированных больных, не имевших стадию СПИДа, цирроз печени выявлен у 35 (60,3%).
Из 197 умерших больных на стадии СПИДа цирроз печени был выявлен у 22 (11,2%).
Шахгильдян В.И., Васильева Т.Е., Перегудова А.Б. и др., Тер.арх., №11, 2008

Этиология вторичных заболеваний у 449 умерших больных ВИЧ-инфекцией в Москве в 2009 г.
(по данным п/а отделения ИКБ №2)
Туберкулез 110 случаев (24,5%)
Циррозы печени 60 (13,4%)
ЦМВ-инфекция 50 (11,1%)
Сепсис, бактериальный эндокардит 26 (5,8%)
Лимфомы 25 (5,6%)
Токсоплазмоз 21 (4,7%)
Пневмоцистная пневмония 19 (4,2%)
Криптококковый менингит 13 (2,9%)
Атипичный микобактериоз 5 (1,1%)
Генерализованные микозы 3 (0,7%)
Саркома Капоши 2 (0,4%)
Герпетический энцефалит 1 (0,2%)
Генерализованный сальмонелез 1 (0,2%)

Причины летальных исходов у больных ВИЧ-инфекцией (2007- 2009 гг)
Запрос Ропотребнадзора о причинах летальных исходов у больных инфекцией ВИЧ.
(форма запроса разработана ФНМЦ ПБ СПИД, ЦНИИЭ), 2010 (80 субъектов РФ)
Среди состоящих на диспансерном учете больных ВИЧ-инфекцией ГС был диагностирован 50,7% лиц в 2007 г., 48,2% (2008) и 49,1% (2009). Доля больных одновременно гепатитами В и С выросла с 26,3% в 2007 г. до 29,1% в 2009 г.

Частота развития гепатотоксичности 1-2 степени в зависимости от наличия вирусного гепатита
Канестри В.Г., Кравченко А.В., «Эпидемиология и инфекционные болезни», №6, с.31-34, 2006

Частота развития гепатотоксичности 3-4 степени в зависимости от наличия вирусных гепатитов
Канестри В.Г., Кравченко А.В., «Эпидемиология и инфекционные болезни», №6, с.31-34, 2006

Влияние ВИЧ на течение ВГС-инфекции
более частое развитие гепатотоксичности на фоне противотуберкулезной (59% и 24%,) или антибактериальной терапии;
более частое развитие осложнений при инструментальных вмешательствах (биопсия печени, катетеризация вен);
Pan L. et al., 2005
C.Hoffman, J.Rockstroh, 2010

ВИЧ-инфекция и гепатит С
Учитывая неблагоприятное взаимовлияние ВИЧ-инфекции и ГС, отрицательную роль ХГС при лечении ВИЧ-инфекции, каждый ВИЧ-инфицированный пациент, страдающий хроническим гепатитом С (имеющий РНК НСV в крови), должен рассматриваться как кандидат на назначение этиотропной терапии.

Основные противопоказания к противовирусной терапии ГС
декомпенсированный цирроз печени (класс В и С)
тяжелые сопутствующие заболевания (колит, заболевания сердца, рак, почечная недостаточность (креатинин > 1,5) и др.)
сопутствующие аутоиммунные заболевания (тяжелая дисфункция щитовидной железы)
злоупотребление алкоголем, активное употребление наркотиков
психические заболевания
беременность
кормление грудью
возраст моложе 18 лет – не является
гиперчувствительность к одному из препаратов

Противопоказания к терапии ГС
Лейкопения (<1500 мкл)
Нейтропения (<1000 мкл)
Тромбоцитопения (<50 000 мкл)
Анемия (гемоглобин <100 г/л)
Количество лимфоцитов <200 кл/мкл (относительное противопоказание)
Манифестные формы оппортунистических заболеваний
АРТ с применением видекса, ставудина, АЗТ

Наркомания не является абсолютным противопоказанием к лечению ГС, т.к. не отражается на его результатах, если пациенты завершают полный курс противовирусной терапии.
До начала терапии ГС больные наркоманией должны пройти курс детоксификации в наркологической клиники.
Заместительная терапия метадоном или поламидоном не является противопоказанием к лечению ГС

Коинфекция ВИЧ/ВГС у пациентов с нормальным уровнем активности АЛТ (S.A. Gonzales et al., 2006)
89 коинфицированных, 117 моноинфицированных ВГС
1 генотип ВГС 87% и 84%,
Доля больных с норм. уровнем АЛТ одинакова 18% и 21%
Одинаковое среднее значение АЛТ 97 и 82 ед/л
Большие степени некроза и фиброза в печени, выше виремия
У больных ВИЧ/ВГС нормальный уровень АЛТ не является достоверным маркером мягкой или умеренной выраженностью некровоспалительного процесса в печени
ХГС - 5% с N-АЛТ имели выраженный некроз F 2 и 3, ВИЧ/ВГС - 20%
У 32% с N-АЛТ и 37% с >N-АЛТ был выраженный некроз
Распространенность выраженного некроза у больных с N-АЛТ была в 6 раз выше у ВИЧ/ВГС, чем у ХГС.
ВИЧ/ВГС: АЛТ < 40 ед/л F0 - 5%, F1 – 16%, F2 – 47%, F3 - 31%, F4 - 0%.
> 40 ед/л 3% 7% 53 % 34% 3%
ХГС 0% 52% 43% 0% 5%
1% 22% 57% 18% 2%

Больные ХГС с 1 или 4 генотипом вируса, и нормальная активность АЛТ, АСТ.
Непрямая эластография печени –
неинвазивный метод, позволяющий оценить выраженность структурных изменений ткани органа на основании определения эластического модуля (плотности) паренхимы.

Лечение компенсированного цирроза печени
Побочные
эффекты
Эффективность
5-15%
Монотерапия
ИФН
Цитопения
1992-1998
1998-2008
Побочные
эффекты
Эффективность
35-55%
ПЕГ-ИФН и
рибавирин
GCSF
Эритропоэтин

Эффективность ПВТ первичных больных компенсированным ЦП в исходе ХГС
Стойкий вирусологический
ответ, %
Everson G.T. Rev. Gastroenterol. Disord. 2004; 4 (Suppl. 1): S.31-38
5-11
10-13
17-29
33-41
43-46
30
43-49

Poynard et al Gastroenterology, 2002
До лечения
После лечения
3
Обратное развитие фиброза при ЦП в исходе ХГС у 49% больных при лечении Пег-ИФН-α2b ± рибавирином

Показания для трансплантации печени
(20 научных медицинских центров, финансируемых NIH)
Д.Бартлет. Д.Галлант «Клинические аспекты ВИЧ-инфекции, 2009-2010
Количество CD4 лимфоцитов >100 кл /мкл при отсутствии оппортунистических заболеваний или Количество CD4 лимфоцитов >200 кл /мкл при наличии в анамнезе вторичных заболеваний
Концентрация РНК ВИЧ < 50 коп/мл
Постоянный прием одной и той же схемы АРТ
Противопоказания к трансплантации печени:
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия
Криптоспоридиоз более 1 мес
Лимфома ЦНС в анамнезе

Диагностика и мониторинг ГС у больных ВИЧ-инфекцией
Определение наличия антител к ВГС в крови (через 1 – 5 мес после заражения) (мб ложноотрицательный результат при CD4+ < 200 кл/мкл)
Выявление РНК ВГС в плазме (качественный вариант)
Оценка состояния печени:
Степени выраженности фиброза («Фиброскан», биопсия печени,
сывороточные маркеры)
Белково-синтетической функции печени (параметры
свертываемости крови, уровни общего белка, альбумина, активность холинэстеразы)
УЗИ печени и уровень альфа-фетопротеина (АФП) каждые 6 мес
при циррозе печени
Перед началом лечения
Концентрация РНК ВГС в плазме,
Генотип ВГС
Биохимический анализ крови
ТТГ, антитела к гормонам щитовидной железы

Препараты с доказанной эффективностью в лечении хронического гепатита С
Интерферон-α2а (Роферон)
Интерферон-α2b (Интрон А)
Пегилированный интерферон-α2b (ПегИнтрон)
Пегилированный интерферон-α2а (Пегасис)
Рибавирин (Ребетол, Copegus)

Цели терапии
Элиминация вируса гепатита С.
Предотвращение прогрессирования фиброза печени.

Хронический гепатит С
Первичная цель противовирусной терапии
Эрадикация HCV-инфекции
Swain et al, AASLD 2005: Hepatology 2005; 42 (4. Suppl. 1): 646A
Formann et al, Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 507-11
Manns et al, J Hepatol 2008; 48(S2): S300

Стойкий ответ при различных режимах
лечения хронического гепатита С
Стойкий вирусологический
ответ, %
2 McHutchinson J.G. et al. N.Engl.J.Med., 1998; 339: 1485-1492
3 Manns M.P. et al. Lancet, 2001; 358: 958-965
4 McHutchinson J.G. et al. Gastroenterology, 2002; 123: 1061-1069
1 Lindsay K.L. et al. Hepatology, 2001; 34: 395-403
2 Poynard T. et al. Lancet, 1998; 352: 1426-1432
1
2
1
3
3
4

ХГС у ВИЧ-инфицированных целесообразно лечить пегилированными интерферонами и рибавирином в дозе, рассчитанной по массе тела.
Пегасис 180 мкг/неделю
ПегИнтрон 1,5 мкг/кг (1 р/нед).
Выпускается в дозах 50, 80, 100, 120, 150 мкг.
Возможность модификации дозы пегинтерферона – один из
независимых факторов достижения УВО (M.Laguno et al., 2004)
Оптимальная доза рибавирина для пациентов – 15 мг/кг/сут. Минимальная доза – 10,6 мг/кг/сут
(1000 мг\сут при массе менее 75 кг и 1200 мг\сут при массе более 75 кг) ( при массе более 95 кг до 1400 мг/сут).
(Российские рекомендации, 2009: < 50 кг - 800 мг/сут (400 мг утром и 400 мг вечером); 50-75 кг - 1000 мг/сут (400 мг и 600 мг ); > 75 кг - 1200 мг/сут (по 600 мг и 600 мг)
Доза рибавирина имеет ключевое значение для
эффективности противовирусной терапии
Vincent Soriano, Massimo Puoti, Mark Sulkowski et al AIDS 2007 1073-1089
J.Mallolas, M.Laguno Expert. Rev. Antiinfect. Ther., 2008,6, 281-289

Хронический гепатит С
Индивидуальный подбор доз ПегИнтрона и Ребетола с учетом массы тела
Неделя 4,12,24,48

Хронический гепатит С
Неделя 4,12,24,48
Частота СВО у больных с массой тела ≥125 кг
Пег-ИФН-α2b 1,5 мкг/кг/нед и рибавирин 800 против 1400 мг/сут, n=42
I.M.Jacobson et al. AASLD 2006, abstract 369
Исследование WIN-R:
Стойкий вирусологический
ответ, %
Все больные
800 мг/сут
1400 мг/сут
Средняя масса – 132,5 кг
Средний ИМТ – 41,5 кг/м2

Хронический гепатит С
Каноны противовирусной терапии
хронического гепатита С - 2010
Немодифицируемые прогностические факторы формирования стойкого вирусологического ответа
Факторы вируса
Генетическая гетерогенность (генотип HCV)
Вирусная нагрузка
Мутации NS5-гена HCV
…
Неделя 0

Хронический гепатит С
Прогностические факторы формирования стойкого вирусологического ответа
Факторы вируса - генотип
Стойкий вирусологический
ответ, %
Manns M.P. et al. Lancet, 2001; 358: 958-965
ПегИнтрон (1,5 мкг/кг/нед) + Ребетол (>10,6 мг/кг/сут)

Хронический гепатит С
Прогностические факторы формирования стойкого вирусологического ответа
Факторы вируса – вирусная нагрузка

Хронический гепатит С
Прогностические факторы формирования стойкого вирусологического ответа
Факторы вируса – вирусная нагрузка
Стойкий вирусологический
ответ, %
Fried M.W. et al. N.Engl.J.Med., 2002;347:975-982
Hadziyannis Hadziyannis S.J. et al. Ann Intern Med 2004;140:346-355
AASLD 2006, Hepatology, 2006, 44, Suppl. 1., A. 209
Пег-ИФН-α2а 180 мкг/сут и рибавирин 800 или 1000-1200 мг/сут
≤400 против
>400х103 МЕ/мл
≤600 против
>600х103 МЕ/мл
≤800 против
>800х103 МЕ/мл

Хронический гепатит С
Прогностические факторы формирования стойкого вирусологического ответа
74
64
41
38
0%
20%
40%
60%
80%
100%
F0-1
F2
F3
F4
Факторы хозяина – степень фиброза
POWeR (PegIntron prospective Optimal Weight-based Dosing Response):
ПегИнтрон (1,5 мкг/кг/нед) + Ребетол (800-1200 мг/сут), n=1038
P.Marotta et al. AASLD 2005 A. 67524

Хронический гепатит С
Каноны противовирусной терапии
хронического гепатита С - 2010
Исходно
Быстрый вирусо-логический ответ
Ранний вирусо- логический ответ
Непосред-ственный вирусо-логический ответ
Стойкий вирусо-логический ответ
Этапы пути к излечению хронического гепатита С при инфицировании 1 генотипом HCV
Неделя4
Неделя12
Неделя48
Неделя72
Неделя0
Неделя24
Медлен-ный вирусо- логический ответ

Оптимальная продолжительность терапии ХГС
у больных ВИЧ-инфекцией
РНК HCV
отр
РНК HCV
полож
> 2 log сниж
РНК HCV
< 2 log сниж
РНК HCV
РНК HCV
отр
РНК HCV
полож
G2/3
G1/4
Стоп
Стоп
G2/3
G1/4
24 недели
терапии *
48 недель
терапии
72 недели
терапии
* Для пациентов с исходно низкой вирусной нагрузкой (<4х105 МЕ/л) и минимальным фиброзом печени
Soriano V, Puoti M, Sulkowski M, Cargnel, Benhamou Y, peters M, Mauss S, Brau N, Hatzakis A, Pol S, Rockstroh J. AIDS 2007 in press

Рекомендации по длительности лечения ХГС
пегинтерфероном в сочетании с рибавирином у больных ВИЧ-инфекцией
24 недели
2 или 3 генотип ВГС,
исходно низкая виремия (< 400 000 МЕ/л),
наличие быстрого вирусологического ответа на 4 неделе терапии
минимальный фиброз (отсутствие цирроза)
48 недель
1 или 4 генотип ВГС,
высокая виремия,
отсутствие БВО на 4 неделе терапии
наличие выраженного фиброза
72 недели
- 1 или 4 генотип при отсутствии БВО и наличии РВО (12 неделя)
V. Soriano, Massimo Puoti, Mark Sulkowski et al AIDS 2007 1073-1089
V. Soriano,9 Congress on Drug Therapy in HIV infection, KL2, 2008

Хронический гепатит С
Зависимость частоты СВО от динамики вирусной нагрузки
Ferenci P et al. J Hepatol. 2005;43:425-33.
HCV RNA
Неделя 4 Negative ≥2 log ↓ <2 log ↓ ≥2 log ↓ <2 log ↓ Неделя 12 Negative Negative Negative ≥2 log ↓ ≥2 log ↓ Неделя 24 Negative Negative Negative Negative Negative
Стойкий вирусологический ответ, %
Пег-ИФН-α2a 180 мкг/нед + рибавирин 1000–1200 мг/сут 48 недель

Хронический гепатит С
Результаты исследования IDEAL
(предсказуемость результатов лечения)
Sulkowski M. et al EASL 2008 , LB43
Стойкий вирусологический
ответ, %

Снижение концентрации РНК HCV менее чем на 1 log10 через 4 недели от начала терапии или отсутствие РВО (снижение вирусной нагрузки менее, чем на 2 log10 через 12 недель лечения) предсказывает неэффективность противовирусной терапии с точностью до 100%.
Возможность ранней оценки вероятности ответа на лечение имеет особое значение для пациентов с коинфекцией, которые часто получают антиретровирусные препараты, что в ряде случаев приводит к усилению токсичности терапии. При отсутствии РВО неэффективное лечение прекращается, что дает возможность избежать необоснованных нежелательных явлений и затрат. Высокое предсказательное значение БВО и РВО способствует повышению приверженности к лечению.

Лечение ХГС у больных ВИЧ-инфекцией ПегИФН и RBV
Nunez M, et al. 14th CROI, 2007, Poster 899 ; M. Laguno et al., AIDS, 2004, V. 18, №13, 27-36
Максимов С.Л., Иванова Л.М., Кравченко А.В. и соавт.,Тер.архив,2007, Т79,№11, С.40-44.

Laguno (2004): УВО на ПегИнтрон + RBV
сопоставим с таковым у больных с моноинфекцией
Неделя72
Laguno M. et al, AIDS 2004
ПЭГ-ИФН альфа-2b (100-150 мкг/нед) + RBV (800-1200 мг/сут) (n=95)

Crespo (2006): частота УВО
на терапии ПегИнтрон + RBV
Неделя72
ПЭГ-ИФН альфа-2b (1.5 мкг/кг/нед) + RBV (800 мг/сут) (n=95)
Crespo M, et al. J Viral Hepatitis. 2006

Частота УВО при терапии Пег-ИФН и + RBV среди всех ВИЧ-инфицированных больных с ХГС, включенных в протокол исследования
(Максимов С.Л., Иванова Л.М. и др., 2007)
Максимов С.Л., Иванова Л.М.,Кравченко А.В. и др., Тер. архив, 2007, №11, с. 40-44

Частота УВО при терапии П-ИФН и + RBV у ВИЧ-инфицированных больных ХГС (полностью выполнивших протокол)
Максимов С.Л., Иванова Л.М., Кравченко А.В. и др., Тер. архив, 2007, №11, с. 40-44

У больных, инфицированных как ВИЧ, так ВГС, ранняя терапия ХГС (лечение ГС на ранних стадиях ВИЧ-инфекции) имеет принципиальное значение.
Лечение ГС у ВИЧ-инфицированного пациента проводится до назначения ВААРТ (при количестве CD4-лимфоцитов > 350 - 500 кл/мкл).

ВИЧ-инфекция и гепатит С
Соблюдение доз препаратов и длительности терапии гепатита С для ВИЧ-инфицированных больных имеет особое значение.

Хронический гепатит С
Результаты исследования IDEAL
(приверженность – 80/80/80)
Sulkowski M. et al EASL 2008 , LB43
% больных
+30%

0.5*
0.5*
0.9*
Когорта GESIDA : УВО уменьшает риск декомпенсации функции печени и смерти на фоне коинфекции ВИЧ/ХГ-С
Частота показателей (%)
Нет УВО
УВО
0
10
смерть
Смерть от заболеваний печени
Декомпенсация функции печени
ГЦК
Трансплантация печени
6.9
3.7
9.1
1.8
0
2.2
0
Berenguer J, et al. CROI 2008. Abstract 60.
*P < .05
N = 711 пациентов с ВИЧ/ВГС

Показатели, свидетельствующие о возможности достижения УВО при терапии ХГС
Пациенты с 2 и 3 генотипом ВГС
Отсутствие цирроза (низкая степень выраженности фиброза
Возраст моложе 40 (50) лет
Высокий уровень АЛТ (> 3 ВГН)
Низкий уровень РНК HCV < 400 000 МЕ/мл
Нормальная степень активности гамма-глутамилтрансферазы
Индекс массы тела
Число CD4 (+) клеток более 500/мкл
Концентрация РНК ВИЧ в плазме менее 10 000 копий/мл
Стабильное течение ВИЧ-инфекции
Отсутствие употребления алкоголя
Европейские рекомендации по терапии и ведению пациентов с
ВИЧ и ХГС, J. Hepatology 42(5): 615 - 624. May 2005.
С.Hoffmann, J.Rockstroh, 2010

Влияние генотипа IL 28B на ранний и устойчивый вирусологические ответы у ранее не леченных больных хроническим гепатитом С
Полиморфизм в гене IL 28B:
Обследованы и находились на лечении 666 б-х
У больных с генотипом С/С – БВО в 56,7% сл.,
С/Т – 36,7%, Т/Т – 6,7%
Соответственно, у больных с БВО чаще наступал УВО (92,7%), чем без БВО ( 46,2%).
Носительство аллея Т не вляло на вероятность УВО у больных, зараженных ВГС 2, 3 или 4 генотипов.
A. Stattermayer et al. Cl Gastroent and Hepat, 2011, 9, 344-350

Наблюдение за состоянием больного в процессе терапии ХГС
Клинический осмотр: каждые 2 недели 1 месяц, далее не реже 1 раза в 4 недели
Клинический анализ крови и определение активности трансаминаз: каждые 2 – 4 недели первые 3 мес терапии, далее каждые 4 – 12 недель
Определение показателей функции щитовидной железы: каждые 12 недель
Определение иммунного статуса: каждые 12 недель
Определение уровня инсулина и глюкозы (каждые 4 – 12 недель)
Определение уровня лактата (при приеме ставудина): каждые 4 недели
Определение концентрации РНК ВГС: 4, 12, 24, 48 недель лечения

Хронический гепатит С
Неделя 4,12,24,48
Наиболее частые нежелательные явления ПВТ ХГС ИФН-α и рибавирином и Пег-ИФН-α и рибавирином

Тщательный мониторинг и коррекция побочных эффектов при терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией
Прекращение лечения по причине развития НЯ – 15 – 17% случаев (Mallolas, M.Laguno, 2008).
Причины модификации дозы препаратов:
гриппоподобный синдром (13 - 42% случаев),
нейтропения (500 – 750/мкл) (5 - 13%),
анемия (85 – 100 г/л) (1 - 12%),
тромбоцитопения (25 000 – 50 000/мкл) (5 –6%)
Модификация доз препаратов – независимый предиктор более высокой частоты УВО (меньшая частота прекращения терапии благодаря более адекватному подбору доз)

Частота гематологических нарушений у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС, получающих лечение ХГС
Нейтропения (500-750/мкл) – 5-13%
Анемия (85-100 г/л) – 1-13%
Тромбоцитопения (25 000-50 000/мкл) – 5-6%
Два пути продолжения лечения
применение гемопоэтических факторов
коррекция доз ПЕГ-ИФН и РБВ

Уменьшение дозы рибавирина увеличивает
риск рецидива
Доза пегИФН может быть снижена не ранее 12 недель без увеличения риска рецидива.
Поддержание как можно более высокой дозы рибавирина (≥ 12 мг/кг/день) в течение всего периода лечения минимизирует рецидивы.
Снижение дозы рибавирина ассоциируется с постепенным увеличением риска рецидива с 11% до 60%
Hiramatsu N, et al. J Viral Hepatitis. 2009,16:586-594.

Тщательный мониторинг и коррекция побочных эффектов при терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией
Частый лабораторный контроль
Стимуляторы нейтропоэза (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) Филграстим (Нейпоген) в дозе 300 – 480 мг (1 флакон) в сутки (1 – 5 введений)
Стимуляторы эритропоэза (эритропоэтин-α в дозе 10 000 МЕ через день (40 000 МЕ в неделю)
Коррекция депрессии (ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, пароксетин) или трициклические антидепрессанты – все в начальной дозе 20 мг/сут; доксепин начальная доза 50 мг/сут

Хронический гепатит С
Миелосупрессия при противовирусной терапии
Интерферон-индуцированная депрессия

Динамика изменения CD+4 лимфоцитов
(Максимов С.Л., Иванова Л.М. и др., 2007)
* У 15 пациентов (37,5%) число CD4+лимфоцитов было менее 350 клеток/мкл.
р=0,001

Хронический гепатит С
Результаты исследования IDEAL
Sulkowski M. et al EASL 2008 , LB43
Intention-to-treat analysis
% больных
% больных

Ни в одном исследовании, посвященном интерферонотерапии гепатита С у ВИЧ-инфицированных, существенного отрицательного влияния этого препарата на течение ВИЧ-инфекции отмечено не было (Soriano, 2007).
Для больных с резистентным к интерферонотерапии ГС и для больных с рецидивами ГС после достижения первичной ремиссии эффективной терапии пока нет.
Перспективно сочетание стандартной терапии с ингибиторами протеазы ВГС и ингибиторами полимераз ВГС для лечения ХГС: боцепревир, телапревир.

Результаты клинических исследований III фазы телапревира и боцепревира для лечения ХГС
ТЕЛАПРЕВИР
ADVANCE (Т8 и Т12) ПегИнт/рибавирин/телапривир. УВО через Т12 нед. лечения, далее до 48 нед П+Р - 75%
НЯ: зуд 50%, тошнота 43%, сыпь 37%, анемия 37%,
диарея 28%. Прекращение лечения - 7% больных
ILLUMINATE (Т12П/Р24 и Т12П/Р48) УВО 72% , частота рецидивов 3%.
REALIZE («неответчики») УВО 65% .
УВО 86% при рецидивах, 57% при частичным ответе и 31% у ранее не ответивших на лечение (при 24%, 15%, 5% в контр группе). Разницы в УВО с вводной и без таковой фазы лечения не было (66% и 64%)

Боцепревир
SPRINT-2 (4 нед П/Р далее 24 нед Б/П/Р или 48 Б/П/Р). УВО 68% (48 нед) и 40% в контр гр.
Устойчивые штаммы к Б. – 4%.
НЯ: анемия 29%, извращение вкуса 43%.
Лечение прервано в 16% сл.
RESPOND-2 («неответчики», кроме 0 ответа на 12 нед)
УВО 66% в Б/ПР48 (контрольная гр. 21%).
Ответ был лучше у больных при рецидивах, чем при отсутствии ответа на пред. терапии
Устойчивые штаммы к Б. – 6%

СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ больных ХГС
(только с генотипом 1)
ТЕЛАПРЕВИР
Наивные больные: Т. 750 мг 3 р/сут (12 нед) + П/Р
Полный курс: 24 нед при +БВО и 48 нед при –БВО.
«Неответчики»: Т12нед+П/Р всего 48 нед.
БОЦЕПРЕВИР
Наивные больные: 4 нед П/Р, далее Б. 800 мг 3 р/сут 24 нед + П/Р, всего 28 нед, если +БВО и еще 20 нед П/Р (всего 48 нед), если –БВО.
«Неответчики»: 4 нед П/Р, далее Б/П/Р 32 нед (всего 36 нед.), если +БВО и 44 нед. Б/П/Р (всего 48 нед),
если –БВО.

Рекомендации по началу АРВТ

АРТ и терапия ХГС (IAS-USA, 2010)
АРТ следует начинать при количестве CD4-лимфоцитов < 500 кл/мкл.
Наличие гепатита С – один из показателей начала АРТ независимо от количества CD4- лимфоцитов.

Тактика проведения АРТ и лечения ГС
(C.Hoffman, J.Rockstroh, 2010)
CD4+ >350 кл/мкл, РНК ВИЧ < 50 000 коп/мл – лечение ХГС
CD4+ 200-350 кл/мкл, РНК ВИЧ < 5000 коп/мл – лечение ХГС
CD4+ <200 кл/мкл – назначение АРТ (неэффективность интерферонотерапии и опасность дальнейшего снижения CD4-лимфоцитов)

АРТ и терапия ХГС
Д.Бартлет, Д.Галлант, П.Фам «Клинические аспекты ВИЧ-инфекции, 2009-2010»
Если гепатотоксические свойства препаратов ограничивают назначение АРТ или степень активности АЛТ постоянно превышает удвоенное значение ВГН, то следует рассмотреть возможность проведения лечения ГС независимо от количества CD4- лимфоцитов.

АРТ и терапия ХГС
Клинические рекомендации «ВИЧ-инфекция и СПИД» ФНМЦ ПБ СПИД, 2010
Начало с АРТ
Стадия вторичных заболеваний (4Б – 4В) или
Количество CD4 лимфоцитов <350 кл/мк или
Уровень РНК ВИЧ > 100 000 копий/мл
Далее (через 3–6-12 мес) при стабильности АРТ (высокой приверженности к диспансерному наблюдению и лечению, вирусологической эффективности, отсутствии нежелательных явлений), ремиссии вторичных заболеваний, увеличения CD4-лимфоцитов >350 кл/мкл (>200 кл/мкл) – приступают к лечению ХГС на фоне АРТ.
При поздних стадиях фиброза печени (высокого риска печеночной декомпенсации), при купировании клинических симптомов вторичных заболеваний, назначении АРТ и повышении CD4+>100 кл/мкл возможно назначение лечения ХГС, не дожидаясь увеличения CD4+>200 кл/мкл.

ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К ВААРТ
В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ
Схемы ВААРТ с доказанной длительной эффективностью.
Одинаковая эффективность схем ВААРТ при исходно высокой и низкой вирусной нагрузке.
Схемы ВААРТ наиболее удобные для приема пациентами:
- кратность приема 1-2 раза в сутки,
- наименьшее число капсул или таблеток,
- независимость от приема жидкости и пищи.
Схемы ВААРТ с наименьшим спектром нежелательных явлений.
Возможность использования других схем ВААРТ при неудаче схемы 1-й линии (отсутствие перекрестной резистентности).
Возможность одновременного приема ВААРТ и другой терапии (лечение туберкулеза, гепатита и др.).

АРВ-препараты и ХГС
Видекс, или ставудин – митохондриальная токсичность – молочнокислый ацидоз – панкреатит и поражение печени, печеночная недостаточность при ЦП. Нельзя с выраженным фиброзом, циррозом
Ставудин – гиперлактатемия и лактоацидоз - стеатоз печени
Видекс+ставудин - противопоказано у всех пациентов (митохондриальнаятоксичность – жировая дистрофия печени – прогрессирование фиброза печени)
Ретровир – анемия, не рекомендуется сочетание с рибавирином
Абакавир и рибавирин – конкурирующее действие (только при низких дозах рибавирина)
Тенофовир, ламивудин, эмтрицитабин – без ограничений
Ифавернз, невирапин – гепатотоксичность (8-16%),
Ифаверенз - психические расстройства (последовательное назначение с ПегИФН)
ИП – без ограничений (атазанавир не рекомендуется при циррозе печени в случае, если по Ч-П > 9 баллов)
ИИт – ралтегравир – без ограничений

Гепатотоксичность при приеме АРВ-препаратов разных классов возрастает в следующем порядке: НИОТ<ИП/r<ИП<ННИОТ
Схемы, включающие ИП/r и ИИн (ралтегравир), могут быть наилучшими режимами терапии у больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС

Схемы АРВТ при коинфекции ВИЧ/ХГС
Уровень АЛТ/АСТ < 2,5 ВГН - 2 НИОТ и EFV
Уровень АЛТ/АСТ > 2,5 ВГН - 2 НИОТ + ИП/r (LPV/r, ATV/r, DRV/r, FPV/r) или + ИИт (RAL )
НИОТ
Без лечения ХГС: AZT /f-AZT /ABC / TDF + 3TC
При лечении ХГС: TDF /ABC /f-AZT/ + 3ТС
Лечение ФАЗТ показано при снижении уровня гемоглобина (но не ниже 95 г/л) или нейтрофилов (но не ниже 1000 клеток/мкл).
Лечение АВС, TDF показано при снижении уровня гемоглобина (ниже 95 г/л) или нейтрофилов (ниже 1000 клеток/мкл).
Использование d4T может привести к стеатозу печени.
EFV противопоказан беременным женщинам (особенно в 1 триместре беременности). Не рекомендуется назначать женщинам, планирующим беременность и пациентам, работающим по ночам. При уровнях активности АсАТ и/или АлАТ менее 2,5 верхней границы нормы (ВГН)

Ретроспективный анализ 8 клинических исследований с применением LPV/r (n=819)
Сравнивали эффективность, безопасность и переносимость LPV/r через 48 недель у пациентов, инфицированных и неинфицированных гепатитами B/C
Пациенты с исходным уровнем АЛТ или АСТ > 3 ВГН были исключены из исследования
Da Silva B. et al., XV IAC, Bangkok, Thailand, July 2004; MoPeB3285

Характеристика пациентов до начала исследования
Da Silva B. et al., XV IAC, Bangkok, Thailand, July 2004; MoPeB3285

Лопинавир/ритонавир продемонстрировал сравнимую эффективность в группе пациентов с гепатитами и без гепатитов (как у наивных пациентов, так и у пациентов с неудачей терапии в анамнезе)
Все пациенты получали ламивудин + ставудин
0 8 16 24 32 40 48
РНК ВИЧ <400 копий/мл (%)
С гепатитом
(n=75)
Недели
Ранее не получавшие АРТ
Без гепатита
(n=433)
da Silva, et al. 15th IAC. Bangkok, 2004. Abstract MoPeB3285.
0 8 16 24 32 40 48
РНК ВИЧ <400 копий/мл (%)
С гепатитом
(n=57)
Недели
Ранее получавшие АРТ
Без гепатита (n=254)
P=0.205
P=0.562
87%
82%
62%
58%
48 недель терапии

Иммунологическая эффективность лопинавира/ритонавира одинакова независимо от наличия гепатита
(как у наивных пациентов, так и у пациентов предшествующей неудачей терапии)
Все пациенты получали ламивудин + ставудин
Ранее не получавшие АРТ
da Silva, et al. 15th IAC. Bangkok, 2004. Abstract MoPeB3285.
Ранее получавшие АРТ
Изменение CD4 (кл/мм3)
С гепатитом
(n=51)
Без гепатита
(n=377)
211
220
P=0.68
Изменение CD4 (кл/мм3)
С гепатитом
(n=39)
Без гепатита
(n=181)
82
112
P=0.17
48 недель терапии

Повышение АЛТ/АСТ
до 3+ степени токсичности
Для АРВ «наивных» пациентов нет достоверной разницы в повышении АСТ/АЛТ 3+ независимо от наличия гепатита
Da Silva B. et al., XV IAC, Bangkok, Thailand, July 2004; MoPeB3285
*Sulkowski, M et al. JAMA 2000, 283(1):74-80

Альтернативные схемы 1 ряда
Для пациентов с ВИЧ-инфекцией в стадии 4В фазе прогрессирования или с уровнем CD4-лимфоцитов ниже 50 кл/мкл:
LPV/r + ZDV+3TC (ZDV/3TC) или ddI
или … + АВС/3ТС
ATV + ZDV+3TC (ZDV/3TC) или ddI
или … + АВС/3ТС

CASTLE: Эффективность в зависимости от наличия коинфекции ВИЧ и гепатитами
Вирусологический и иммунологический ответ к 48 неделе был сравним у пациентов ко-инфицированных и нет в группах получавших ATV/r или LPV/r
Ответ был сравним у ко-инфицированных пациентов получавших лечение ATV/r и LPV/r
Absalon J, et al. ICDT, Glasgow, UK, 9−13 November 2008, Poster 136

Альтернативные схемы 1 ряда
Атазанавир оказывает достоверно более низкое влияние на изменение показателей общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов крови натощак, в сравнении с ифавиренцем (034) и другими ИП
У пациентов с высоким уровнем глюкозы, холестерина, триглицеридов или больным в возрасте > 50 лет:
ATV + АВС/3ТС
Препарат выбора – Атазанавир (Реатаз)

Влияние ATV/r на уровень билирубина и АЛТ
Уровни АЛТ и билирубина
Perez-Elias MJ, et al. IAS 2005 [Poster No. TuPe1.1C25]

Повышение трансаминаз связанное с терапией:
у пациентов, впервые получающих АРВ терапию
Данные получены из разных исследований, прямое сравнение невозможно.
Adapted from: 1. Walmsley S, et al. N Engl J Med 2002;346:2039–2046; 2. Malan N, et al. CROI 2006 [Abstract No. 107LB];
3. Eron J, et al. Lancet 2006;368:476–482; 4.Cooper D, et al. 8th Int Congress Drug Therapy for HIV infection 2006 [Abstract No. PL13.4];
5. Molina J, et al, CROI 2008 [Poster No. 37]
Пациенты с 3/4 степенью повышения АЛТ(%)
LPV/r
400/
100 мг
2 раза
в день
NFV
750 мг
3 раза в день
5
5
M98-8631
FPV/r
700/
100 мг
2 раза в день
LPV/r
400/
100 мг
2 раза в день
3
2
KLEAN3
BI 1182.334
6
18
3
TPV/r
500/
100 мг
2 раза в день
LPV/r
400/
100 мг
2 раза в день
TPV/r
500/
200 мг
2 раза в день
ATV/r
300/
100 мг
1 раз
в день
ATV 400 мг
1 раз
в день
6
3
BMS 0892
n=326
n=327
n=95
n=104
n=436
n=443
n=187
n=186
n=185
0
5
10
15
20
0
5
10
15
20
0
5
10
15
20
0
5
10
15
20
CASTLE5
1
n=437
LPV/r
400/
100 мг
2 раза в день
2
n=441
ATV/r
300/
100 мг
1 раз
в день
0
5
10
15
20

CASTLE: Результаты – гипербилирубинемия от 4 до 96 недели
Uy J, et al HIV 10 Glasgow Poster P093
Всего 44% пациентов, получавших ATV/r имели ГБР в любой временной точке на протяжении 96 недель исследования, от 12.5% до 21.6% пациентов на ATV/r имели ГБР на любом очередном визите к врачу

Актуальность проблемы гепатита В
при ВИЧ-инфекции
С введением в практику вакцинации против гепатита В, заболеваемость этой нозологией в развитых странах, в том числе и в РФ, значительно снизилась.
Тем не менее, в настоящее время, из 36 миллионов живущих с ВИЧ-инфекцией во всем мире, примерно 4 миллиона (10%) страдают хроническим гепатитом В (Alter M. J Hepatol 2006; 44: 6-9)

Распространение вируса гепатита В
среди больных ВИЧ-инфекцией в России
(Кравченко А.В. и др., Инфекционные болезни, №2, 2008)
Обследовано 343 амбулаторных больных ВИЧ-инфекцией (227 – в/в нарк. пр.) (7 территорий РФ: Алтайский кр, Волгоград. обл., Иркутск. обл., Калинингр. обл., Сарат. обл., Свердл. обл., Челяб. обл.)
Наличие в крови HBsAg: 5,5% сл. (в/в нарк. пр. 7,5% сл.)
Обследовано 2411 больных Красноярского края (Ганкина Н.Ю., 2008).
Наличие в крови HBsAg: 6,5% больных.
Обследован 301 больной на наличие ДНК HBV в плазме крови:
Наличие в крови ДНК HBV: 45 больных (15%). У 20 (44,4%) из них HBsAg в крови не выявлен, но обнаружены анти-HBcor IgG (возможно латентная инфекция).
25% больных с наличием HBsAg имели в крови анти-HDV.
80% больных с наличием HBsAg имели в крови анти-HСV.

Роль ХГВ у больных ВИЧ-инфекцией
По сравнению с моно ВИЧ-инфекцией, при смешанной инфекции ВИЧ + HВV имеет место:
увеличение смертности по причине поражения печени;
реактивация ХГВ как проявление синдрома восстановления иммунной системы на фоне АРВТ;
более частое развитие гепатотоксичности при приеме ВААРВТ и, как следствие, прекращение терапии;
меньшая эффективность лечения ХГВ у больных с глубокой иммуносупрессией
Более высокая частота развития резистентности HВV при лечении ламивудином (через 4 года лечения ХГВ примерно у 90% ВГВ/ВИЧ-инфицированных пациентов развивается устойчивость к ламивудину)
1.Yachimski, et al., Current Hepatitis Reports, November 2004;3(4):138-144.
2 .HIV surveillance, estimations and monitoring and evaluation. Accessed August2006.
http//;ww.who.int/hiv/topics/me/en/index.html
3.Konopnicki, et al. AIDS 2005;19(6):593-601.
4. Thibault et al. J Clin Microbiol1999; 37:3013–6.

Причины смерти ВИЧ/ВГВ-инфицированных пациентов
Разрешено более одной причины смерти одного пациента; p-значение из Хи квадрат теста
HBsAg отрицательные
HBsAg положительные
Konopnicki D, et al. AIDS 2005;19:593–601
неизвестно
ИМ, инсульт, церебро-васкулярные заболевания
лактоцидоз, диабет,
панкреатит, почечная недостаточность
Заболевания печени
ВИЧ-инфекция
суицид/передозировка наркотиками
другие
0
10
20
30
40
50
пациенты (%)
Значение Р
0.97
0.75
0.86
0.86
0.0009
0.026
0.25

Кривые выживаемости ВИЧ+ пациентов в зависимости от маркеров HBV-инфекции
Sheng W-H., et al.,Clinical Infectious Diseases 2007; 45:1221–9

Причины летальных исходов у больных ВИЧ-инфекцией в России (70 территорий РФ, 2005 – 2007 гг)
(Ермак Т.Н., Кравченко А.В., Шахгильдян В.И. 2009)
Туберкулез: 52,1% (2005), 60% (2007)
Кандидозная инфекция: 8,6% (2005), 12% (2007)
ЦМВИ, церебральный токсоплазмоз, РСР, лимфопролиферативные заболевания: 0,7 – 3%.
Нерасшифрованные вторичные заболевания: 18,8% (2005), 22,4% (2007).
Синдром истощения: 4,5% (2005), 6,8% (2007).
Декомпенсированный цирроз (ХГС, ХГВ): 13,4% (2005), 14,5% (2007) – 1-е место среди других причин смерти.

Концентрация ДНК ВГВ и риск цирроза
Iloeje UH, et al. Gastroenterology 2006;130;678–686.
Общая заболеваемость циррозом печени
Всего случаев (n=3582)
Год наблюдения
Общая заболеваемость циррозом печени (%)
Исходный уровень ДНК ВГВ , копий/мл
Логарифмический ранговый
критерий тенденции
p<0.001
≥106 (n=602)
105–<106 (n=333)
104–<105 (n=628)
300–<104 (n=1,150)
<300 (n=869)
20
10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
0
40
30
4.5%
5.9%
9.8%
23.5%
36.2%
14

Концентрация ДНК ВГВ в крови и риск гепатоцеллюлярной карциномы
Год наблюдения
Общая заболеваемость ГЦК
Всего случаев (n=3653)
Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65–73
ГЦК, гепатоцеллюлярная карцинома
14
10
6
4
2
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Общая заболеваемость ГЦК (%)
≥106
105–<106
104–<105
300–<104
<300
Исходный уровень ДНК ВГВ, копий/мл
16
12
8
14.89%
12.17%
3.57%
1.37%
1.30%
14

Цели терапии хронического гепатита В
Предупреждение возникновения отдаленных клинических исходов (цирроз, ГЦК, летальный исход) при длительном подавлении ДНК HBV
Первичная конечная точка
Устойчивое снижение уровня вирусной нагрузки до максимально низкого или неопределяемого
Вторичные конечные точки
Снижение или нормализация уровня АЛТ
Улучшение гистологии печени
Элиминация HBeAg или сероконверсия
Элиминация HBsAg или сероконверсия

Показания к противовирусной терапии ХГВ
(HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного)
вирусная нагрузка
Повышенный уровень ДНК HBV в крови >20000 МЕ/мл (100000 коп/мл ) (2008 г. - >2000 МЕ/мл (10000 копий/мл ) – при HBeAg+позитивном ГВ (EASL 2009[1])
>2000 МЕ/мл (10000 копий/мл) при HBeAg− негативном ГВ
повышение активности АЛТ > 2N (> ВГН (EASL 2009[1]))
индекс гистологической активности: умеренная или высокая активность печеночного процесса по данным биопсии (А 2)
перипортальный фиброз (F 2 и более)
(пункционная биопсия печени, сыворочные маркеры фиброза, непрямая эластография печени (Fibroscan))
Lok ASF, McMahon B. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology 2004;39:857–867
Adapted from Sorrell MF, et al. Ann Intern Med. 2009;150:104-110.
EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242.

1387 HBsAg-позитивных пациентов с отсутствием симптомов с периодом наблюдения ≥ 1 года
189 с постоянно нормальным уровнем АЛТ (ПНАЛТ)* включены в анализ (HBeAg (-): 116 /189, 61%)
21% HBeAg-негативных пациентов с ПНАЛТ и уровнем ДНК HBV < 5 log копий/мл имели ИГА ≥ 3 и/или фиброз ≥ F2
Kumar M, et al. Gastroenterology. 2008;134:1376-1384.
*≥ 3 норм АЛТ в год, предшествующий биопсии, а также ≤ 40 МЕ/л до момента начала терапии или последнего наблюдения
60.3
39.7
35.3
13.8
0
20
40
60
80
100
HBV DNA ≥ 5 log копий/мл
F ≥ 2
HBeAg (+)
HBeAg (-)
число пациентов (%)
Пациенты с нормальным уровнем АЛТ могут иметь значительную выраженность фиброза

Алгоритм ведения пациентов с HBV-инфекцией
HBV ДНК
<2000 МЕ/мл
>2000 МЕ/мл
АЛТ
нормальный
уровень
повышенный
уровень
Биопсия печени/
Неинвазивная оценка фиброза (активности)
незначимые
изменения
выраженные
изменения
Тактика
наблюдение
лечение
Soriano V. et al., Current HIV/AIDS Reports 2008, 5:86–93

КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ
ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В
БИОХИМИЧЕСКИЙ
нормализация АЛТ/АСТ
ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЙ
сероконверсия HBeAg
и/или клиренс ДНК HBV
ГИСТОЛОГИЧЕСКИЙ
уменьшение ИГА ≥2
и/или ИФ≥1
ПОЛНЫЙ ОТВЕТ
сочетание биохимического
и вирусологического ответов
СТОЙКИЙ ОТВЕТ
сохранение полного ответа в
течение не менее года после
окончания лечения
«ИЗЛЕЧЕНИЕ»
клиренс/сероконверсия HBsAg

Суррогатные маркеры устойчивого ответа и благоприятного прогноза
HBeAg(+) ХГВ
Сероконверсия HBeAg (исчезновение HBeAg и появление анти-HBe):
До 80% - устойчивый вирусологический ответ
HBeAg(-) ХГВ
Неизвестен (потеря/или сероконверсия HBsAg)
Предельным серологическим маркером окончания терапии
ХГВ является потеря HBsAg (появление анти-HBs)
Длительное и устойчивое подавление репликации вируса
может рассматриваться как фактор благоприятного прогноза

Ранняя элиминация HBeAg у пациентов на терапии пегилированным интерфероном, связана с большей вероятностью элиминации HBsAg и устойчивым неопределяемым уровнем ДНК HBV
Buster EH, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:2449-2457.

Результаты
При длительном наблюдении у пациентов с элиминацией HBeAg в период ≤ 32 недели терапии наблюдали (по сравнению с пациентами с утратой HBeAg в более поздний период):
Стойкую утрату HBeAg (77% vs 57%; P = .05)
Значимо большую частоту элиминации HBsAg (36% vs 4%; P < .001)
Значимо большую частоту неопределяемой вирусной нагрузки (P < .03 for all time points)
Отсутствие значимой разницы в частоте нормализации уровня АЛТ
Несколько факторов предопределяли отсутствие HBsAg при длительном наблюдении: более старший возраст, генотип А HBV, HBeAg элиминация и сероконверсия на 4 и 32 неделе терапии, неопределяемая HBV DNA на 24 и 32 неделе терапии
Buster EH, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:2449-2457.

Уровень HBsAg на 12 неделе терапии предопределяет ее результат у HBeAg-негативных пациентов
48 пациентов получали терапию пегилированным интерфероном в течение 48 недель
УВО определяли как неопределяемая HBV DNA (< 70 копий/мл) через 24 недели после завершения терапии
Изменение уровня HBsAg на 12 неделе терапии по сравнению с начальным оценивали как предиктор достижения УВО ППИ = 89% – ОПИ= 90%
Moucari R, et al. Hepatology. 2009;49:1151-1157.

HBeAg+ и HBeAg- гепатиты

Препараты, применяемые для лечения гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией
Интерфероны:
пегилированный ИНФ (ПЕГ-ИНФ) a-2a и a-2b
стандартный ИНФ a-2a и a-2b
Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы:
ламивудин,
адефовир*,
энтекавир,
телбивудин,
тенофовир,
эмтрицитабин* (только у больных ВИЧ-инфекцией)
* На территории РФ не зарегистрирован

Препараты, применяемые для лечения гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией
Интерфероны:
пегилированный ИНФ (ПЕГ-ИНФ) a-2a и a-2b
ПегИнтрон 1,0 мкг/кг 1 р/нед
Пегасис 180 мкг 1 р/нед.
Длительность терапии 48 – 52 – 72 - 96 нед.
стандартный ИНФ a-2a и a-2b (Роферон, Интрон А)
5 млн ЕД ежедневно или в дозе 10 млн ЕД ч/день
16 – 24 недели

Характеристика аналогов нуклеоз(т)идов
1998 г. Ламивудин (Зеффикс, 100 мг/сут)
2002 г. Адефовир (Гепсера, 10 мг/сут)
2005 г. Энтекавир (Бараклюд, 0,5 мг/сут)
2006 г. Телбивудин (Tизека, Себиво, 600 мг/сут)
2008 г. Тенофовир (Виреад, 300 мг/сут)

Алгоритмы лечения ХГВ
Широкомасштабных рандомизированных контролируемых испытаний эффективности лечения гепатита В у пациентов с сочетанной инфекцией ХГВ/ВИЧ для большинства рекомендуемых препаратов не проводилось. Обобщение результатов клинических исследований и рекомендации по тактике наблюдения и лечения больных ХГВ основываются на имеющемся опыте и на данных о лечении пациентов с HBV-моноинфекцией
EASL1 – опубликованы в 2008 г.
AASLD2 – опубликованы в 2007 г.
APASL3 – опубликованы в 2008 г.
Keeffe E.B. et al.4 – опубликованы в 2006 г.
Lok A. et al.5 – опубликованы в 2007 г.
Pessoa MG, et al. (6),45th ICAAC. 2005; Abstract H-415
Исследование AI463-038 (Энтекавир, 68 чел.)
1) The EASL Jury. J Hepatol 2003; 39:S3–S25.
2) Lok A, et al. Hepatology 2004; 39:857-61.
3) Liaw Y-F, et al. Liver Intl 2005; 25:472-89.
4) Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006, 4: 936-62.
5) Lok A. et al. Hepatology 2007; 45: 507-39.
6) Pessoa MG, et al. 45th ICAAC. 2005;Abstract H-415

Неопределяемая* HBV DNA у пациентов с ХГВ после года лечения
*ПЦР (нижний порог определения ~ 50 МЕ/мл) за исключением некоторых исследований ламивудина
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
HBeAg (+)
HBeAg (-)
неопределяемая* HBV DNA (%)
100
80
60
40
20
0
LAM
ADV
ETV
TBV
TDF
40-44
13-21
67
60
76
60-73
51-63
90
88
93
100
80
60
40
20
0
LAM
ADV
ETV
TBV
TDF
пег-ИФН
Пег-ИФН
25
63
Не сравнительные исследования; разные популяции пациентов, разный дизайн исследований

1†
3†
2†
Пациенты с сероконверсией (%)
Длительность лечения (годы)
Частота сероконверсии HBeAg
1
2
1
2*
1
2
1
Окончание наблюдения‡
1
Окончание наблюдения‡
‡ 24–26 недель после лечения
1
3*†
†пациенты получали по 1 мг энтекавира в течение 3 года лечения
1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588; 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4.Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437–1444 ; 5. Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation 119. 7. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007; 46(4)(suppl 1) : 861A. Abstract LB6

СОХРАНЕНИЕ ВИРУСОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА (%)
69
72
Сероконверсия
HBeAg
~70
~90
0
40
80
100
ПЕГ-ИФН
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ
ХРОНИЧЕСКОГО HBeAg+ ГЕПАТИТА В
ЛАМИВУДИН
АДЕФОВИР
91
ЭНТЕКАВИР
ТЕЛБИВУДИН
Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539.
60

Элиминация HBsAg у HBeAg+ позитивных пациентов
Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Gish R, et al. Gastroenterology. 2007;133:1437-1444. Heathcote J. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365:123-129.
Не сравнительные исследования; разные популяции пациентов; разный дизайн исследований
Длительная терапии аналогами нуклеоз(т)идов* vs
длительности терапии 1 год пегилированным интерфероном
HBsAg элиминация (%)
2
3
6
6
100
80
60
40
20
0
5
8
8
NA
энтекавир
тенофовир
пегинтерферон
*с устойчиво неопределяемой HBV DNA.
1 год
1,5-2 года
3 – 4 года
5

Частота достижения неопределяемого уровня HBV ДНК у HBeAg(-) пациентов, не получавших лечения
1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2673-81; 4.G Hadzyiannis et al al Gastroenterology; 2006,131(6) 1743-1751; 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1011-20; 6. Shouval D, et al. 41st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 7. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351:1206-17; 8. Marcellin et al. 58th AASLD, 2007, Boston, USA; oral presentation
Длительность лечения (годы)
1
2
1
3
2
1
5
2*
1
2
1
4
Пациенты с неопределяемым уровнем HBV ДНК (%)
1

Сохранение вирусологического ответа (%)
~10
~15
0
20
40
60
ПЭГ-ИФН
ЛАМИВУДИН
АДЕФОВИР
~5
ЭНТЕКАВИР
ТЕЛБИВУДИН
Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539.
Нет
данных
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ
ХРОНИЧЕСКОГО HBeAg- ГЕПАТИТА В
~5

Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011-1020. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. APASL 2009. Abstract PE086. Shouval D, et al. J Hepatol. 2009;50:289-295. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481.
Элиминация HBsAg у HBeAg-негативных пациентов
Длительная терапии аналогами нуклеоз(т)идов* vs
длительности терапии 1 год пегилированным интерфероном
Не сравнительные исследования; разные группы пациентов, разный дизайн исследований
Число пациентов (%)
< 1
0
4
0
100
80
60
40
20
0
< 1
12
NA
энтекавир
тенофовир
пегинтерферон
0
6
1 год
1,5 -2 года
3-4 года
*с устойчиво неопределяемой HBV DNA.

0%
0%
0%
24%
49%
67%
38%
0%
3%
11%
18%
70%
4%
17%
29%
0.2%
1.2%
1.2%
0.5%
1.2%
1.2%
год 3
год 4
год 2
год 1
год 5
год 6
LAM
ETV
TBV
ADV
TDF
EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstract 20. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Heathcote E, et al. Abstract 483.
Не сравнительные исследования; разные популяции пациентов; разный дизайн исследований
Частота развития резистентности ВГВ к аналогам нуклеоз(т)идом у наивных пациентов
Поколение
препарата
1-е
2-е
3-е

Ламивудин-рефрактерные пациенты (HBeAg+): Кумулятивная вероятность развития резистентности к ETV в течение 5 лет
Кумулятивная вероятность (%)
1
N=187
2
N=146
3
N=80
4
N=53
0%
25%
50%
75%
100%
6
1
41
11
27
15
36
46
5
N=33
43
51
Годы
у 72/187 (39%) HBV DNA < 300 коп/мл;
3/72 (4%) была определена генотипическая резистентность к ETV

Принцип «дорожной карты» в лечении ХГВ
Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.
12 НЕДЕЛЯ
ОЦЕНКА ПЕРВИЧНОГО ОТВЕТА
(Снижение ДНК HBV > 1log10)
ПОЛНЫЙ ОТВЕТ
ДНК HBV < 60 МЕ/мл
ЧАСТИЧНЫЙ ОТВЕТ
ДНК HBV < 2000 МЕ/мл
НЕАДЕКВАТНЫЙ ОТВЕТ
ДНК HBV ≥ 2000 МЕ/мл
ПРОДОЛЖЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ
МОНИТОРИНГ ДНК HBV
каждые 6 мес
ДОБАВИТЬ ДРУГОЙ ПРЕПАРАТ или ПРОДОЛЖИТЬ ЛЕЧЕНИЕ
МОНИТОРИНГ ДНК HBV
каждые 3 мес
НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ
24 НЕДЕЛЯ
ОЦЕНКА РАННЕГО ВИРУСОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА
ПОЛНЫЙ ОТВЕТ (ДНК HBV < 60 МЕ/мл)
ЧАСТИЧНЫЙ ОТВЕТ (ДНК HBV < 2000 МЕ/мл)
ДОБАВИТЬ ДРУГОЙ ПРЕПАРАТ
МОНИТОРИНГ ДНК HBV
каждые 3 мес

КОГДА НЕОБХОДИМО ПРЕКРАЩАТЬ ЛЕЧЕНИЕ ХГВ?
ИФН/ ПегИФН
- определенная длительность лечения – 12 мес
- устойчивость ответа: HBeAg+ ~ 80-90%
HBeAg- ~ 15-25%
НУКЛЕОЗ(Т)ИДНЫЕ АНАЛОГИ
- HBeAg+: до наступления сероконверсии HBeAg
+ 6 (12) мес (консолидирующая терапия)
устойчивость ответа ~ 80%
Нет сероконверсии (или рецидив): продолжительность
лечения до 3 – 5 лет
- HBeAg-: необходимо не менее 2 - 3 лет клиренса ДНК HBV перед прекращением лечения
до наступления клиренса HBsAg?
Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:7

Монотерапия ИФН-α или Пег-ИФН-α 1 год
HBeAg+позитивный хронический гепатит В
Генотип ВГВ – D (иные генотипы?)
Отсутствие иммуносупрессии (CD4+ > 350 (500) кл/мкл)
Повышение уровня активности АЛТ > 2N
Низкая концентрация ДНК ВГВ в крови
Отсутствие декомпенсированного цирроза печени
При необходимости достижения быстрого результата (план. беременность)
Расширение показаний за счет антифибротического эффекта ?
Расширение показаний для попытки повторного лечения после
неэффективного курса лечения аналогами нуклеоз(т)идов ?
Рекомендации
по лечению хронического гепатита В

Монотерапия нуклеозидными и нуклеотидными ингибиторами
В остальных ситуациях
HBeAg-негативный хронический гепатит В
Отсутствие благоприятных факторов ответа на ПВТ интерферонами
Цирроз печени в исходе хронического гепатита В (особенно в
стадии декомпенсации)
Реактивация HBV на фоне иммуносупрессии
ХГВ с аутоиммунными нарушениями
3 - 5 лет
Рекомендации
по лечению хронического гепатита В

У больных, инфицированных как ВИЧ, так ВГВ, лечение гепатита В на ранних стадиях ВИЧ-инфекции) имеет важное значение.
Лечение ХГВ у ВИЧ-инфицированного пациента целесообразно проводить до назначения АРТ (CD4-лимфоциты > 350 (500) кл/мкл).
Все нуклеозидные аналоги (кроме телбивудина) применяются для лечения ХГВ у ВИЧ-инфицированных лиц только на фоне или в составе АРВТ.
Раннее проведение АРТ (CD4-лимфоциты > 500 кл/мкл) у больных с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ с назначением тенофовира и эмтрицитабина ((трувады)) (препаратов с двойным противовирусным действием) в РФ затруднено. Эмтрицитабин не зарегистрирован Минздравсоцразвития.
В РФ у ко-инфицированных больных в составе АРТ назначают ламивудин, ламивудин+тенофовир. При развитии резистентности ВГВ к ламивудину эффективность лечения ХГВ энтекавиром значительно снижается.

Терапия ХГВ у больных ВИЧ-инфекцией, не получающих АРТ
* 1 МЕ/мл ≈ 5 копий/мл
**Metavir ≥A2 и/илиr F2
European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines (2007).
Rockstroh J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, 2007. PS6.
ПегИФН
Телбивудин
Адефовир + телбивудин
Назначить ВААРТ (TDF + 3TC (FTC)
Без лечения
Мониторинг каждые 6-12 месяцев
Мониторировать уровень АлАТ
каждые 3-12 месяцев
Предложить биопсию печени и если
есть фиброз - лечить**
ДНК ВГВ
<2,000 МЕ/мл*
ВГВ ДНК
≥2,000 МЕ/мл*
АлАТ
< ВГН
АлАТ
> ВГН
ВИЧ/ХГВ

Терапия ХГВ у больных ВИЧ-инфекцией, получающих АРТ
European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines (2007).
Rockstroh J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, 2007. PS6.
ВААРТ, включая TDF + 3TC или FTC
Заменить 1 НИОТ на TDF или добавить
TDF или Энтекавир
При декомпенсированном циррозе
оценить возможность пересадки печени
Резистентность
к 3TC
Цирроз
ВААРТ,
включая
TDF + 3TC
или FTC
Нет
резистентности
к 3TC
ВИЧ/ХГВ
показания
для начала
ВААРТ
ДНК ВГВ
≥2,000 МЕ/мл
ДНК ВГВ
<2,000 МЕ/мл
Выбор режима ВААРТ

Механизм выполнения перечисленных задач:
(Покровский В.В., 2008)
Создание системы контролируемой медицинской помощи людям, живущим с хроническим вирусными инфекциями