Лекарственные средства Птеридины

1. Фолиевая кислота и ее производные обладают витаминными свойствами.
2. Метотрексат
Синтетический аналог фолиевой кислоты. Антиметаболит.
Перечень лекарственных средств в соответствии с учебной программой:

1. Химическое строение птеридина
Птеридин - химическое соединение, состоящее из
пиримидинового и пиразинового гетероциклических колец.
Птеридиновая система ароматична, устойчива к действию окислителей, проявляет основные свойства.

Природные производные птеридина – птерины
Птерин - это 2-амино-4-гидроксиптеридин
2-амино-4-гидроксиптеридин
2-аминоптеридин-4(3H)-он
Прототропная таутомерия

Производные птерина и
окраска насекомых, чешуи рыб и покровных тканей амфибий
Ксантоптерин – желтый пигмент лимонницы
2-амино-1,5-дигидроптеридин - 4,6-хинон
Лейкоптерин - белый пигмент капустницы
2-амино-4,6,7-триоксоптеридин
ксанто... — (греч. желтый) первая часть сложных слов

Птериновые витамины – фолацины
1. Фолиевая кислота (от лат. folium — лист) Витамин B9 , Витамин Bc, витамин M
N- {n-[(2-амино-4-гидрокси-6-птеридинил)-метил]-амино} бензоил-L-глутаминовая кислота

витамин ВС – фактор роста цыплят
(индекс «с» от англ. «chicken» – цыпленок);
витамин M – фактор роста, необходимый для нормального кроветворения у обезьян (от англ. «monkey» – обезьяна)
Фолиевая кислота называлась по-разному, в зависимости от вида животных или штамма бактерий, нуждающихся в ней:
фактор роста культуры Lactobacillus casei и др.

Метаболизм фолиевой кислоты до тетрагидрофолиевой (ТГФК)
Образованием тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК) происходит в результате присоединения 4 Н по положениям N5,С6,С7, и N8.
Оно протекает в две стадии при участии специфических ферментов, содержащих восстановленный НАДФ.
Сначала при действии фолатредуктазы образуется дигидрофолиевая кислота (ДГФК), которая восстанавливается в ТГФК:
Эта реакция ингибируется метотрексатом

ПАТЕНТ: «Способ получения (6s)-изомеров производных фолиевой кислоты»
Авторы: Леонардо Амбросини, Бруно Сала
Соединения формулы (1) имеют два асимметрических атома углерода и, следовательно, могут существовать в четырех диастереоизомерных формах.
При существовании стереоизомерных фармацевтических форм активной является только одна из них, остальные неактивны или даже вредны.
В данном случае хорошо известно, что активны формы (6S).

Тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК)
Фолаты в виде тетрагидрофолиевой кислоты и ее производных распределяются по всем тканям организма.
Около половины количества содержащейся в организме фолиевой кислоты депонируется печенью в виде N-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты
Тетрагидрофолат — это кофермент, участвующий во многих реакциях, особенно при метаболизме аминокислот и нуклеиновых кислот.

Роль тетрагидрофолата (ТГФК) в метаболизме аминокислот
Перенос одноуглеродных остатков
метионин
ТГФК необходима для синтеза метионина;
Метионин необходим для синтеза S-аденозилметионина - кофермента, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп;
Трансметилирование используется во многих биохимических реакциях например, метилирование участков РНК и ДНК;
Метилирование ДНК может быть важным процессом в профилактике рака.
S-Аденозил метионин (SAMe)
Химически активная группа –CH3

Роль тетрагидрофолата в метаболизме аминокислот
серин
2- амино-3-гидроксипропионовая кислота
глицин
аминоуксусная кислота
акцептор -СНn

Роль N-5, N-10-метилентетрагидрофолата
в метаболизме азотистых оснований
азотистое основание урацил
азотистое основание тимин
(5-метилурацил)
N-5,N-10-метилен-
тетрагидрофолат дигидрофолат
донор –СНn
Эта реакция ингибируется метотрексатом!

3. Фолиновая кислота - активный метаболит фолиевой к-ты
Фолиновая кислота /Цитроворум-фактор -
является фактором роста бактерий Leuconostoc citrovorum – ароматобразующие бактерии, применяющиеся в пищевой промышленности
В виде кальциевой соли – препарат Лейковорин, антидот Метотрексата
5-формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевая кислота

4. Птериновый витамин –
5-метилтетрагидрофолиевая кислота
Кальциевая соль L-5-метилтетрагидрофолата -
Метафолин® (Merck)
Beyaz® - новый препарат компании Bayer Schering Pharma AG (Германия): оральный контрацептив. Комбинированный препарат Метафолин повышает уровень фолатов и снижает риск возникновения дефектов нервной трубки у плода во время беременности.

Настоящее информационное письмо представляет собой обзор материалов по ключевым исследованиям, свидетельствующим об эффективности и безопасности применения пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дроспиренон в сочетании с активными формами фолиевой кислоты,у женщин репродуктивного возраста, особенно у планирующих беременность. Такие комбинированные препараты обеспечивают повышение содержания фолатов в эритроцитах и плазме крови, снижение уровня гомоцистеина в плазме крови, благодаря чему способны значительно сократить вероятность аномалий развития будущего плода.

Фолиевая кислота ( открыта в 1938 г)
Потребность (суточная)
500-700 мкг (?)
От 15 лет и старше – 200 мкг. Для беременных – 400 мкг, во время лактации 260-280 мкг.
Естественные источники фолиевой кислоты:
шпинат (из него кислота впервые выделена в 1949 г)
печень
цветная капуста
петрушка
морковь
С лечебной целью назначают внутрь по 5 мг 1 раз в сутки. Курс лечения 20-30 дней.
Недостаток фолиевой кислоты вызывает:
анемию и лейкопению (нарушение формирования эритроцитов и лейкоцитов);
тропическую болезнь спру (sprue);
анемию в период беременности и детского возраста.
«Антианемический витамин»

ПИЩЕВЫЕ ПРОДУКТЫ С ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ
шпинат спаржа горох чечевица бобы семена подсолнечника
яичный желток дрожжи хлеб из муки грубого помола
ПЕЧЕНЬ, ПОЧКИ

Лекарственные формы:
1. «Фолиевая кислота» - порошок, таблетки по 0,001 г в банках оранжевого стекла по 30 и 60 шт.,
2. «Фолацин», фирма-производитель:
JADRAN Galenski Laboratorij, d.d. (JADRAN Galenski Laboratorij, d.d. (Хорватия)- табл. 5 мг уп. 30.
С лечебной целью назначают внутрь по
5 мг 1 раз в сут. Курс лечения 20-30 дней.
3. В составе
комбинированных таблеток: фолиевая – 0,0008 г + аскорбиновая – 0,1 г кислоты; поливитаминов: Декамевит, Квадевит, Глутамевит, Комплевит и т.д.
Хранение: в сухом, защищенном от света месте, в хорошо закрытой таре.

Фармакокинетика и фармакодинамика
После приема внутрь Смах в крови достигает через 30-60 мин.
Экскретируется почками, как в неизмененном виде, так и виде метаболитов.
Как выглядит кинетическая кривая?

Фолиевая кислота – в мировых фармакопеях
Acidum folicum (Ph. Eur): JP:
(2S)-2-[[4-[[(2-Amino-4-oxo-1,4-dihydropteridin-6-
yl)methyl]amino]benzoyl]amino]pentanedioic acid
USP:
N-[4-[[(2-Amino-1,4-dihydro-4-oxo-6-pteridinyl)methyl]amino]benzoyl]L-Glutamic acid

Описание
Кристаллический порошок желтого или желто-оранжевого цвета, без запаха, гигроскопичен, на свету разлагается, практически не растворим в воде и большинстве органических растворителей (JP – метаноле, этаноле, пиридине, диэтиловом эфире).
Очень легко растворимо в минеральных кислотах (HCl и H2SO4) и в щелочных растворах.
Медленно разлагается на свету.

Кислотные центры
Центры
основности
:
:
:
:
:
По природе кислотного центра большинство кислот Бренстеда может быть представлено четырьмя типами:
ОН-кислоты (карбоновые кислоты, фенолы, спирты),
SH-кислоты (тиоловые соединения),
NH-кислоты (амины, амиды, имиды),
CH-кислоты (углеводороды и их производные).

- Амфолит, с преобладанием кислотных свойств pKa=2,3
- Образует моно-, ди-, тризамещенные растворимые соли со щелочами (NaOH), карбонатами (Na2CO3), водородкарбонатами (NaHCO3) и аммиаком (NH3).
- Образует малорастворимые соли с ионами тяжелых металлов (Ag+, Cu2+, Co2+…)
Фолиевая кислота -

Структура координационного центра фолиевой кислоты

Pb(CH3COO)2 – лимонно-желтый;
CuSO4 – зеленый;
AgNO3 – желто-оранжевый;
Co(NO3)2 – темно-желтый;
FeCl3 – красный.

Лейковорин
(соль фолиновой кислоты - фолинат кальция)

Определение подлинности
Удельное вращение (поляриметрия)
Для 1 % раствора субстанции (0,25 г в 25 мл
0,1 моль/л NaOH)
[α] D20= +18 ÷ +22 (l=10 см, безводная
субстанция).
С*

Хроматографические методы
ВЭЖХ – главный пик и время удерживания должны быть идентичны CRS.
ТСХ – растворы исследуемой субстанции и СRS фолиевой кислоты готовят так:
по 50 мг субстанций растворяют в смеси концентрированного раствора аммиака и метанола (2:9).
Подвижная фаза – концентрированный аммиак : метанол:этанол = 20:20:60 V1/V2/V3.
Объем пробы – 2 мкл, высушивание на воздухе, обнаружение в УФ при 365 нм.
Положение, размер и флуоресценция главных пятен должны быть одинаковыми.

Определение подлинности
Тпл, ИК-спектроскопия, УФ-спектрометрия
1, 5 мг ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ в 100 мл 0,1 моль/л растворе NaOH. Максимумы поглощения при
λ = 256 нм, 283 нм, 365 нм
Отношение А256/А365 = 2,8-3,0

Окисление (JP XV)
К 10 мл раствора для спектрофотометрии добавить по каплям раствор KMnO4.
Хорошо перемешать до появления голубой окраски.
Фильтрат имеет голубую флуоресценцию в УФ-свете (365 нм).

Оценка чистоты (определение примесей)
Прозрачность и цветность – раствор 0,1 г в 10 мл 0,1 моль/л NaOH прозрачен и имеет желтую окраску.
Родственные примеси - метод ВЭЖХ.
Вода от 5,0% до 8,5% для навески 0,150 г.
Сульфатная зола – не более 0,2% для навески 1,0 г.

Изофолиевая кислота
фолиевая кислота
-6-ил
-7-ил

Количественное определение
Метод ВЭЖХ
Фотоколориметрия – образование азокрасителя (азосочетание с N-1-нафтилэтилендиамином) – λ=550 нм.
Полярография ( фон - спиртовой раствор NH4Cl, E1/2=0,6В).
Флуорометрия – голубая флуоресценция 6-птеринкарбоновой кислоты.