Наследственные эндокринопатии

Наследственные болезни эндокринной системы обусловлены мутациями в генах гормонов,
их рецепторов, а также ферментов биосинтеза и метаболизма

Так, различные синдромы гиперальдостеронизма и гипоальдостеронизма связаны
с избыточной продукцией или дефицитом альдостерона

Наследственная недостаточность гормона роста ассоциирована с различными вариантами карликовости, или нанизма.
Нарушения тиреоидного обмена являются причиной врожденного гипотиреоза.
Генетические нарушения гормональной регуляции запаса энергии в жировой ткани ассоциированы с развитием наследственных форм ожирения

Аутоиммунное поражение островкового аппарата
поджелудочной железы, а также инсулинорезистентность инсулинозависимых тканей приводят к нарушениям всех видов обмена веществ, и, прежде всего, метаболизма углеводов, обуславливая развитие сахарного диабета

В этиологии большинства случаев сахарного диабета участвуют как средовые, так и генетические факторы, хотя существуют и моногенные формы этого заболевания (MODY-диабет)

Наследственный
альдостеронизм

Нарушения водно-солевого обмена являются ведущими клиническими проявлениями различных наследственных типов альдостеронизма.
Аутосомно-рецессивный врожденный гипоальдостеронизм, обусловлен мутациями в гене CYP11B2

Этот ген кодирует полипептид 2 субсемейства 11b митохондриального цитохрома P-450, или альдостеронсинтетазу — фермент, катализирующий конечный шаг превращения кортикостерона в альдостерон

Как многие другие адреналовые цитохромы P-450, альдостеронсинтетаза
обладает множественной ферментативной активностью.
В клубочковой зоне надпочечников фермент последовательно выполняет функции кортикостеронметилоксидазы
I типа (КМОI), а затем - II типа (КМОII),
то есть производит соответственно
11-бета-гидроксилирование и
18-гидроксилирование

Мутации, затрагивающие разные активности фермента, приводят к двум аллельным вариантам заболевания с недостаточностью КМОI или КМОII соответственно. Оба варианта характеризуются выраженной потерей натрия и нарушением водно-солевого обмена

При биохимическом исследовании выявляются гипонатриемия, гиперкалиемия и ацидоз.
При этих заболеваниях, вызывающих изолированную недостаточность минералокортикоидов, биосинтез глюкокортикоидов не страдает

Недостаточность КМОI и КМОII
ведет к накоплению прямых и отдаленных субстратов блокированных реакций: дезоксикортикостерона, кортикостерона и
18-гидроксикортикостерона
(в последнем случае только при недостаточности КМОII)

При первом варианте с недостаточностью КМОI болезнь проявляется в неонатальном периоде в виде частого срыгивания, рвоты, дегидратации, жажды, отказа от пищи, летаргии, судорог.
Подобные кризы в первые недели жизни могут приводить к остановке сердца и гибели больного. Характерны задержка раннего физического развития и отставание в росте. В дальнейшем водно-солевой баланс постепенно нормализуется

При втором варианте заболевания адреналовые кризы с выраженной потерей натрия и воды и увеличением концентрации калия в крови проявляются уже в неонатальном периоде.
Смерть может наступить в течение первого года жизни.
У выживших детей отмечается задержка роста и ослабление тяжести кризов.
При своевременной диагностике и заместительной гормонотерапии прогноз для жизни при обоих вариантах заболевания благоприятный

Наследственный гиперальдостеронизм является гетерогенной группой заболеваний.
Аутосомно-доминантный семейный гиперальдостеронизм I типа, или глюкокортикоид-подавляемый гиперальдостеронизм
обусловлен микроструктурными перестройками в области локализации генов
CYP11B1 и CYP11B2

Чаще этот тип гиперальдостеронизма рассматривается к одна из моногенных формам артериальной гипертензии - дексаметазон-чувствительная гипертония

Аутосомно-доминантный тип III заболевания обусловлен мутациями в гене KCNJ5, кодирующем субъединицу 5 G-чувствительного калиевого канала семейства J. Мутации увеличивают проводимость натрия и приводят к тяжелому альдостеронизму с массивной билатеральной гиперплазией надпочечников

Нарушения в работе других ионных каналов также могут приводить к различным формам альдостеронизма. Так, первичный альдостеронизм с неврологическими аномалиями, включающими генерализованные тонико-клонические судороги, обусловлен мутациями в гене альфа1-субъединицы потенциал-зависимого кальциевого канала L-типа — CACNA1D

Сопутствующими проявлениями заболевания являются артериальная гипертензия, легочная гипертензия и
врожденные пороки сердца

Синдром Барттера является необычной формой
вторичного гиперальдостеронизма, при котором гипертрофия и гиперплазия юкстагломерулярных клеток почечных нефронов сочетается с нормальным артериальным давлением, гипокалиемическим алкалозом при отсутствии эдемы и резистентностью к сосудосуживающему действию ангиотензина II

Болезнь развивается вследствие нарушения реабсорбции хлорида натрия в восходящем колене
петли Генле, где в норме реабсорбируется до 30% фильтрующейся соли

Ведущими клиническими проявлениями заболевания являются задержка роста, гиперактивность ренин-ангиотензиновой системы, гипокалиемия, увеличение продукции почечных простагландинов, гиперкальциурия и гипомагниемия

Наследственные формы синдрома Барттера – это гетерогенная группа аутосомно-рецессивных заболеваний, вызванных нарушением работы почечных ионных каналов.
Антенатальный тип 1 заболевания обусловлен мутациями в гене буметанид-чувствительного
Na-K-2Cl котранспортера – SLC12A1

Антенатальный тип 2 синдрома Барттера связан с мутациями в гене
АТФ-чувствительного
калиевого канала – KCNJ1.
Тип 3 синдрома Барттера вызван мутациями в гене почечного хлорного канала В – CLCNKB.
Младенческий тип 4А обусловлен мутациями в гене барттина - BSND, выполняющего роль транспортера почечных хлорных каналов А и В

Причиной развития младенческого дигенного типа 4B синдрома Барттера, сочетающегося с нейросенсорной тугоухостью, является одновременное присутствие мутаций в двух соседних генах CLCNKA и CLCNKB, продуктами которых являются почечные хлорные каналы А и В соответственно

Псевдогипоальдостеронизм I типа обусловлен снижением чувствительности канальцевого эпителия к альдостерону и нарушением реабсорбции натрия, приводящим к солевому истощению вследствие полиурии и дегидратации.
В анализах крови обнаруживаются высокая концентрация альдостерона, гипонатриемия, повышенная активность ренина плазмы

Типичными для этой патологии являются инфекционные поражения дыхательных путей. Компенсация водно-солевого обмена, введение натрия и контроль гиперкалиемии оказывают положительный лечебный эффект у детей более старшего возраста

Наследственные формы заболевания генетически гетерогенны.
Аутосомно-доминантная форма псевдогипоальдостеронизма
типа IА с относительно мягким течением обусловлена мутациями в гене минералокортикоидного рецептора — MCR

Причиной развития
аутосомно-рецессивного псевдогипоальдостеронизма типа IВ являются нарушения работы эпителиальных натриевых каналов, обусловленные мутациями в генах
SCNN1A, SCNN1B и SCNN1G

Псевдогипоальдостеронизм II типа, известный как синдром Гордона, клинически характеризуется гиперкалиемией, гиперхлоремией, метаболическим ацидозом, а также психическими расстройствами, которые могут быть компенсированы при приеме тиазидовых диуретиков.
У детей старшего возраста, подростков и взрослых больных часто выявляется артериальная гипертензия при низком уровне ренина плазмы

Наследственные формы заболевания также генетически гетерогенны.
Два аутосомно-доминантных типа заболевания обусловлены мутациями в генах WNK4 и WNK1, продуктами которых являются две гомологичные серинтреонинкиназы, участвующие в регуляции тиазид-чувствительного Na-Cl—котранспортера

Другим регулятором этого котранспортера является транскрипционный фактор kelch3, кодируемый геном KLHL3.
Мутации в этом гене найдены у больных с аутосомно-рецессивным типом псевдогипоальдостеронизма IID

Еще один аутосомно-доминантный тип заболевания обусловлен мутациями в гене куллина 3 – CUL3.
Куллины участвуют в контроле митотического деления и способны образовывать комплексы с продуктами
KLHL-генов

Таким образом, все
генетические формы псевдогипоальдостеронизма
II типа
связаны с нарушением работы тиазид-чувствительного
Na-Cl—котранспортера

Гипофизарный нанизм

Рост скелета и мягких тканей организма индуцируется гормоном роста (соматотропином),
который синтезируется соматотропными клетками передней доли гипофиза.
Центральную роль в секреции гормона роста играет
рилизинг-гормон,
который действует путем связывания со специфическим рецептором

После высвобождения из гипотоламуса биологически активный гормон роста связывается со своим трансмембранным рецептором, который димеризуется и активирует сигнальную цепь, ведущую к синтезу и секреции инсулиноподобного фактора роста 1, или соматомедина

Соматомедины являются членами инсулинового семейства полипептидных факторов роста и выполняют роль аутокринных регуляторов клеточной пролиферации.
Комплекс соматомедина с рецептором активирует в клетках-мишенях пути сигнальной трансдукции, необходимые для формирования митогенных и анаболических ответов, ведущих к росту

Существует два гена гормона роста: нормальный — GH1, или GHN, и вариантный — GH2, или GHV,
а также 3 гена
плацентарного лактогена (CSH).
Все они образуют единый кластер из 5 соседних генов, расположенных в области 17q22-q24 —
(5'-GH1-CSHL1-CSH1-GH2-CSH2-3')

В настоящее время в этом кластере генов мутации, ассоциированные с наследственными заболеваниями, найдены только в гене
гормона роста — GH1.
Они идентифицированы у больных с четырьмя аллельными вариантами карликовости: семейной изолированной недостаточности гормона роста
IA, IB и II типов, а также
синдромом Коварского

Тип заболевания IA является наиболее тяжелой аутосомно-рецессивной формой карликовости, при которой гормон роста полностью отсутствует.
Причиной развития этого варианта заболевания являются
нонсенс-мутации или делеции со сдвигом рамки считывания

В большинстве случаев задержка роста диагностируется уже в первом полугодии жизни. Часто у больных детей развивается ожирение, характерен высокий голос. Дети выглядят моложе своих сверстников. Наблюдается отставание костного возраста.
У взрослых больных при осмотре выявляются элементы преждевременного старения в виде тонкой морщинистой кожи

Экзогенный гормон роста при данном типе заболевания неэффективен.
Более того, у больных в ответ на введение гормона роста вырабатываются антитела, что свидетельствует об его отсутствии в эмбриональном периоде

При варианте недостаточности IВ содержание гормона роста в крови снижено, но все же определяется. Карликовость менее выражена. Такие больные хорошо отвечают на терапию экзогенным гормоном роста.
Чаще всего у больных обнаруживаются сплайсинговые мутации в гене GH1

При некоторых формах карликовости, сходных по своим клиническим проявлениям с вариантом IВ, у больных найдены мутации в гене рецептора специфического рилизинг-гормона — GHRHR

Тип II семейной изолированной недостаточности гормона роста наследуется по доминантному типу и протекает также как тип IВ. Причиной развития этой формы заболевания являются сплайсинговые или миссенс-мутации в гене GH1

При аутосомно-доминантном синдроме Коварского уровень иммунореактивных форм гормона роста сохраняется в пределах нормы или даже выше, однако его биологическая активность резко снижена, и одновременно наблюдаются аномально низкие уровни соматомедина.
Причиной развития синдрома Коварского являются специфические миссенс-мутации в гене GH1

При этом больные хорошо отвечают на терапию препаратами соматотропного гормона. Оказалось, что мутантный гормон роста, хотя и способен связываться с рецептором, но это не приводит к его димеризации, а значит и к активации синтеза соматомедина

Мутации в гене
рецептора гормона роста – GHR – также приводят к карликовости, известной как синдром Ларона, или нечувствительность рецептора гормона роста.
При этом содержание соматотропина и его активность сохраняются в пределах нормы, но снижено содержание соматомедина

При синдроме Ларона наблюдается выраженная задержка роста, которая может быть очевидна уже при рождении.
Кроме того, к проявлениям заболевания относятся ожирение, голубые склеры, лицевой дизморфизм, задержка прорезывания зубов, позднее закрытие родничка, высокий голос, а также гипокалиемия

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу и чаще всего обусловлена мутациями с преждевременной терминацией трансляции.
Среди них нонсенс-мутация R43X является мажорной

Инактивирующие мутации в генах инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1) и его рецептора (IGF1R) приводят к двум тяжелым формам аутосомно-рецессивной карликовости, которая в первом случае сочетается с тугоухостью и умственной отсталостью.
Некоторые мутации в гене IGF1R могут оказывать ингибирующее действие на рост даже в гетерозиготном состоянии

У таких больных наблюдается нормальный уровень гормона роста и его рецептора в сочетании с высоким уровнем соматомедина и снижением количества или чувствительности рецептора соматомедина

Пангипопитуитарная карликовость,
или низкий рост в сочетании с дефицитом гормона роста, гонадотропинов, адренокортикотропного и тиреотропного гормонов,
встречается довольно часто и в большинстве случаев объясняется не наследственными причинами, например, краниофарингеомой

Наряду с этим, описаны моногенные формы пангипопитуитаризма, обусловленные, в частности, нарушением регуляции синтеза и секреции гормонов роста.
В дифференцировке соматотропных клеток участвуют гены транскрипционных факторов POU1F1, PROP1, LHX3,
LHX4, HESX1, OTX2 и др.

Мутации в этих генах приводят к комбинированной недостаточности гипофизарных гормонов (КНГГ), при которой у больных наблюдается снижение продукции гормона роста и одного или нескольких других гормонов гипофиза

Так, полное отсутствие
гормона роста и пролактина
в сочетании с частичной недостаточностью тиреотропного гормона
может быть обусловлено присутствием инактивирующих мутаций в гене POU1F1

У больных с раннего детского возраста наблюдается грубая задержка роста,
у некоторых развивается тяжелая умственная отсталость.
При магнитно-резонансной томографии может быть обнаружена гипоплазия гипофиза.
В лечении больных используется комбинированная терапия препаратами соматотропного гормона и L-тирозином

Другой аутосомно-рецессивный тип пангипопитуитарной карликовости, сочетающийся с гипогонадизмом, является результатом мутаций в гене PROP1.
У таких больных, наряду с отсутствием гормона роста, наблюдается недостаточность гонадотропинов, тиреотропного и адренокортикотропного гормонов

Причем подобная гормональная недостаточность у разных больных может появляться в разном возрасте При тяжелой гипоплазии гипофиза и атрофии надпочечников больные погибают в периоде новорожденности.
У некоторых больных могут развиваться гипогликемические судороги, которые в неонатальном периоде также нередко приводят к летальному исходу

Однако в большинстве случаев болезнь проявляется карликовостью, сходной с синдромом Ларона, в сочетании с выраженной задержкой репродуктивного развития.
При этом комплексная гормональная заместительная терапия дает положительные результаты

Мутации в гене LHX3 приводят к дефициту гормона роста и гонадотропина.
Клинически болезнь проявляется в форме гипофизарного инфантилизма, сочетающегося с ригидностью шейного отдела позвоночника и варьирующей по степени тяжести нейросенсорной тугоухостью

Остальные типы пангипопитуитарной карликовости наследуются по аутосомно-доминантному типу. Мутации в гене LHX4 приводят к недостаточности соматотропина в сочетании со снижением продукции тиреоид-стимулирующего и адренокортикотропного гормонов. При этом у больных, наряду с задержкой роста, выявляются пороки развития гипофиза и мозжечка, малые размеры турецкого седла

Недостаточность гормонов гипофиза в сочетании с пороками развития ЦНС характерна для одного из наиболее распространенных типов пангипопитуитарной карликовости, обусловленной мутациями в гене HESX1. При аутосомно-доминантном типе заболевания, обусловленном мутациями в гене OTX2, гипофизарная дисфункция может сочетаться с микроофтальмией или дистрофией сетчатки

Наследственные болезни тиреоидного обмена

Одной из причин снижения функции щитовидной железы является врожденный гипотиреоз. Болезнь может развиваться еще во внутриутробном периоде из-за недостаточности тиреотропных гормонов и, прежде всего, вследствие дефицита циркулирующего тироксина

При этом нарушается обмен мукополисахаридов и в тканях накапливается большое количество креатинина и муцинозного вещества, приводящих к слизистому отеку – микседеме.
Следствием этих процессов является отставание нервно-психического и физического развития ребенка

Однако при раннем назначении больным гормонов щитовидной железы, в частности L-тироксина, можно предотвратить развитие инвалидизирующей симптоматики и значительно улучшить состояние больного.
Это обусловливает необходимость ранней диагностики заболевания путем биохимического неонатального скрининга

Тяжелая форма врожденного гипотиреоза выявляется сразу после рождения ребенка из-за присутствия микседемы в сочетании с брадикардией, пупочной грыжей, повышенной сухостью и ломкостью волос, вялостью и сонливостью

Для больных характерны большая масса тела, увеличение языка, сухость, шелушение и бледность кожных покровов, холодных на ощупь. Голос низкий, «каркающий». При отсутствии лечения отставание психического и физического развития неуклонно прогрессируют, в последующем формируется олигофрения

Наиболее яркая картина врожденного гипотиреоза проявляется к 4-6 месяцам жизни, особенно при естественном вскармливании.
Дети начинают резко отставать в росте, весе, психическом развитии, вяло реагируют на различные раздражители, перестают узнавать родителей

В 85% случаев причиной наследственного врожденного гипотиреоза является агенезия, гипоплазия или чаще эктопическая локализация щитовидной железы.
В последнем случае тиреоидная ткань может располагаться в основании языка.
В некоторых случаях болезнь протекает бессимптомно — так называемый компенсированный гипотиреоз

Аутосомно-доминантные типы врожденного незобного гипотиреоза генетически гетерогенны.
Высокий уровень тиреотропного гормона и снижение содержания тиреоидных гормонов наблюдается у больных с мутациями в генах рецепторов тиреотропного гормона –TSHR и THRA, а также бета-субъединицы тиреоид-стимулирующего гормона – TSHB

Мальформации щитовидной железы характерны для типов заболевания, обусловленных мутациями в генах транскрипционных факторов –
PAX8 и CSX.
Pax8, участвует в дифференцировке тироксин-продуцирующих фолликулярных клеток щитовидной железы

Продуктом гена CSX является кардиоспецифический транскрипционный фактор NKX2-5. Наследственные нарушения в его работе чаще всего обнаруживаются у больных с врожденными пороками сердца.
Однако некоторые специфические мутации в гене CSX приводят к дисгенезии щитовидной железы, что и объясняет патогенез данного типа врожденного гипотиреоза

Другие наследственные болезни тиреоидного обмена могут быть обусловлены нарушением органификации, транспорта или рециркуляции йода, а также генерализованной тканевой резистентностью к тиреоидным гормонам или нарушением их внутриклеточного транспорта и метаболизма

Наследственные формы ожирения

При ожирении наблюдается патологическое увеличение массы тела за счет жировой ткани.
Этому способствует положительный энергетический баланс в сочетании с избытком поступающих углеводов, которые накапливаются в организме в виде триглицеридов
в жировой ткани

Важная роль в поддержании энергетического равновесия принадлежит гормонам.
Ожирение может развиваться при уменьшении затрат энергии, повышении эффективности усвоения питательных веществ, недостаточной возможности мобилизовать недостающую энергию из жировых энергетических депо.
В контроле каждого из этих уровней участвуют как генетические, так и средовые факторы

Поэтому ожирение может быть результатом как наследственных нарушений энергетического метаболизма, так и неправильного образа жизни, касающегося, в первую очередь, характера питания

Предполагается, что изменчивость массы жира у человека на 30-50% обусловлена генетическими факторами. В большинстве случаев у больных наблюдается повышенная наследственная предрасположенность к развитию ожирения, которая формируется за счет присутствия функциональных полиморфных аллелей во многих генах

Гены-кандидаты, ассоциированные с ожирением, во многих случаях участвуют в контроле сигнального пути, ответственного за регуляцию количества энергии, запасаемой в виде жира в организме.
Начинается этот путь с гормона лептина, вырабатываемого адипоцитами

Действие лептина противоположно действию «гормона голода» - грелина. Количество лептина пропорционально объему жировой ткани.
Из жировой ткани лептин попадает в кровь и достигает специфических рецепторов в гипотоламусе

При этом активизируется метаболическая цепь, которая заканчивается выработкой меланокортина, снижающего потребление человеком пищи. Генетические нарушения любого из участников этой цепи ведут к развитию синдрома ожирения

Мутации в гене лептина (LEP) и его рецептора (LEPR) приводят к редким аутосомно-рецессивным формам ожирения.
Примерно у 1% больных с наследственными формами ожирения обнаруживается специфическая мутация Arg236Gly
в гене проопиомеланокортина (POMC3)

Этот прогормон является предшественником, по крайней мере, шести гормонов, включая АКТГ, липотропин, мелано-стимулирующие гормоны (альфа- и бета-меланотропин, а также меланокортин), эндорфин

У больных, наряду с ожирением, которое наблюдается уже в течение первых месяцев жизни, как правило, выявляется недостаточность АКТГ в сочетании с рыжим цветом волос

К сходной форме ожирения приводят рецессивные мутации в гене
прогормоновой конвертазы 1, участвующей в процессинге АКТГ и меланокортина (PCSK1)

В этом случае у больных развивается гиперпроинсулинемия, так как эта конвертаза участвует в биогенезе инсулина, переводя проинсулин в активный инсулин в клетках поджелудочной железы. Сопутствующими проявлениями аутосомно-рецессивных форм ожирения могут быть гипогонадотропный гипогонадизм, гипоадренализм и низкий рост

Однако наиболее частым является аутосомно-доминантный тип ожирения, обусловленный мутациями в гене рецептора 4 меланокортина – MC4R .
Он составляет около 6% всех случаев наследственного ожирения.
В многочисленных исследованиях подтверждена ассоциация
индекса массы тела с генетическими маркерами, сцепленными с геном MC4R

Избыточная масса тела является одним из ведущих клинических проявлений многих наследственных синдромов – Прадера-Вилли, Альстрема, Барде-Бидля и Лоренса-Муна, Коэна и др.

Синдром Прадера-Вилли относится к болезням геномного импринтинга –
у больных инактивированы локализованные в области 15q11-13 гены отцовского происхождения.
При рождении дети малоподвижны, имеют выраженную мышечную гипотонию, у них снижены сухожильные рефлексы, а также сосательный и глотательный, что затрудняет кормление

После 6-месячного возраста развивается полифагия, ожирение.
В пубертатном периоде отмечается проявление гипогонадотропного гипогонадизма, снижение когнитивных функций и мягкая олигофрения различной степени выраженности.
Больные доброжелательны и безинициативны

При синдроме Барде-Бидля,
ожирение может сочетаться с деградацией сетчатки глаз, поликистозом почек, гипогонадизмом, полидактилией и задержкой умственного развития.
У больных наблюдается склонность к развитию диабета, фиброза печени, атаксии, расстройства речи, асимметрии висцеральных органов, патологии зубов, аносмии, потери слуха

Синдром Барде-Бидля–
это гетерогенная группа аутосомно-рецессивных заболеваний.
В настоящее время описаны 19 генетических типов этого синдрома, и все они относятся к цилиопатиям.
В большинстве случаев у больных дефектными являются структурные белки комплекса, необходимого для осуществления цилиогенеза (BBS-белки)

Для многих генетических типов синдрома Барде-Бидля характерно «трехаллельное наследование» – присутствие гомозиготной или компаунд-гетерозиготной мутации в одном из 6 ассоциированных с заболеванием BBS-локусов, в сочетании с гетерозиготной мутацией в любом другом из этих локусов

При синдроме Альстрема ожирение с гиперинсулинемией сочетается с пигментной дегенерацией сетчатки, прогрессирующей нейросенсорной тугоухостью, дилатационной кардиомиопатией, сахарным диабетом и нефропатией. Причиной этого аутосомно-рецессивного заболевания являются мутации в гене ALMS1, продукт которого также участвует в цилиогенезе

У больных с аутосомно-рецессивным синдромом Коэна при рождении наблюдается низкая масса тела, мышечная гипотония.
В дальнейшем развивается умеренное ожирение в сочетании с задержкой психомоторного развития, эпилепсией, атаксией и множественными проявлениями скелетной дисплазии

Отмечаются характерные лицевые особенности – антимонголоидный разрез глаз, высокая спинка носа, постоянно открытый рот косоглазие. Болезнь обусловлена мутациями в гене VPS13B, продукт которого участвует в везикулоопосредуемом внутриклеточном транспорте белков

Сахарный диабет 1 и 2 типов

Сахарный диабет — это частое хроническое заболевание, которым страдает до 12% населения в странах Европы,
Северной Америки и Африки.
Согласно существующей классификации различают: сахарный диабет 1 типа, или инсулинзависимый (ИЗСД) и сахарный диабет 2 типа, инсулиннезависимый (ИНСД)

При ИЗСД развивается абсолютная недостаточность инсулина, а особенностью патогенеза ИНСД является относительная недостаточность инсулина или инсулинорезистентность инсулинозависимых тканей.
При сахарном диабете нарушаются все виды обмена веществ, но главным проявлением болезни является гипергликемия

ИЗСД отличает разнообразие этиологии и патогенеза, при этом в основе развития сахарного диабета 1 типа лежит аутоиммунное поражение бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, что приводит к дефициту синтеза проинсулина и гипергликемии

Характерными проявлениями заболевания являются жажда, полиурия, потеря массы тела, нарастающая общая слабость. Нередко ИЗСД манифестирует внезапно развитием кетоацидоза и
диабетической комы.
Типичным является наличие осложнений со стороны многих органов, прежде всего, сосудов и почек (диабетические ангиопатии, диабетическая нефропатия)

Конкордантность среди монозиготных близнецов варьирует от 30% до 50%.
Риск развития заболевания у брата или сестры больного составляет 6%.
Таким образом, в этиологии заболевания участвуют как средовые, так и генетические факторы

Значительная часть наследственной предрасположенности к ИЗСД формируется за счет присутствия специфических полиморфных аллелей в HLA-локусе. Чувствительность к ИЗСД определяется, главным образом, комбинацией аллелей HLA-DR и HLA-DQ локусов гистосовместимости класса II

Наиболее значимыми предрасполагающими аллелями являются DR3, DR4 и DQ-beta . При наличии соответствующих гаплотипов риск для сибсов пробанда возрастает до 20%. Некоторые аллели HLA-комплекса (DR2, DR5) оказывают протективный эффект в отношении развития диабета

Другими значимыми генетическими факторами риска ИЗСД являются полиморфные аллели генов
PTPN2, C12ORF30, ERBB3, KIAA0350

Сахарный диабет 2 типа обычно развивается в возрасте 40-60 лет. Вместе с тем, известны случаи развития ИНСД у лиц в возрасте до 35 лет с сохранной функцией поджелудочной железы, так называемый «диабет взрослого типа у молодых», или MODY-диабет

Сопутствующими этиотропными факторами ИНСД являются ожирение и полифагия, обуславливающими повышенную потребность в инсулине и, как следствие, вызывающими гипертрофию островков поджелудочной железы с последующим их истощением

Это приводит к инсулиновой недостаточности, нарушению толерантности к глюкозе и развитию инсулинорезистентности тканей. Часто нарушение толерантности к глюкозе или ИНСД, наряду с ожирением, АГ, дислипопротеинемией и ИБС, являются компонентами метаболического синдрома

В этиологии ИНСД генетические факторы могут определять секреторную недостаточность бета-клеток или резистентность рецепторов инсулина. Это гетерогенная патология, в которую, наряду с многофакторными, входят и моногенные формы.
В 2-3% случаев диабет наследуется по материнскому типу, причем иногда он сопровождается серьезными нарушениями слуха

Показано, что в основе патогенеза подобных состояний лежат
мутации в мтДНК. В некоторых семьях с материнским наследованием ИНСД и тугоухости, развивающейся в третьей или четвертой декаде жизни, идентифицирована протяженная делеция размером в 10,4 кб, затрагивающая более 60% всего митохондриального генома

В других семьях причиной наследуемого по материнской линии синдромального ИНСД являются точковые мутации
в мтДНК.
Во всех этих случаях диабет связан с дефектами митохондриального окислительного фосфорилирования

MODY-диабет
наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Он составляет 2-5% всех случаев ИНСД.
Эта генетически гетерогенная патология связана с наследственными дефектами секреции инсулина

В настоящее время идентифицировано 11 генетических типов
MODY-диабета.
Из них наиболее частым является MODY2, обусловленный присутствием гетерозиготных мутаций в гене глюкокиназы – GCK

Этот тип заболевания часто обнаруживается у детей с мягкой гипергликемией, а также у женщин с диабетом беременных и семейной историей диабета. Болезнь часто протекает бессимптомно и корригируется диетой.
Инсулиновая терапия необходима только в 2% случаев

Часто MODY-диабет может быть связан с нарушением транскрипционного контроля, обусловленного мутациями в генах гепатоцитарных ядерных факторов (HNF4A; HNF1A и HNF1B); панкреатического трансактиватора (PDX1);
транскрипционных факторов, участвующих в нейрогенной дифференцировке (NEUROD1) и других
(KLF11 и PAX4)

При других генетических типах заболевания мутации найдены в генах панкреатического липолитического фермента (CEL);
инсулина (INS);
нерецепторной тирозинкиназы В-клеток (BLK)

Мутации в гене инсулинового рецептора (INSR) приводят к целой серии аллельных заболеваний, клинические проявления которых весьма разнообразны.
Среди них ИНСД с черным акантозом, некоторые доброкачественные варианты синдрома инсулинорезистентности А, лепречаунизм и синдром Рабсона-Менденхолла

У больных могут наблюдаться как нарушение толерантности к глюкозе, так и типичная симптоматика ИНСД.
В ряде случаев развивается сахарный диабет с быстрым летальным исходом

Лепречаунизм может проявляться задержкой внутриутробного развития, низким ростом и маленьким весом при рождении, отсутствием подкожной жировой клетчатки и лицевым дизморфизмом. Больные дети погибают в первый год жизни от сопутствующих рекуррентных инфекций

Синдром Рабсона-Менденхолла отличается более мягким течением и большей продолжительностью жизни. При инсулинорезистентности типа А больные доживают до взрослого возраста.
При этом у них наблюдаются выраженная гипергликемия, гиперинсулинемия, черный акантоз и у женщин — гиперандрогенизм, который с возрастом может регрессировать

Такое разное проявление мутаций в одном и том же гене INSR зависит от характера повреждения инсулинового рецептора.
Оказалось, что при тяжелых вариантах у больных чаще всего присутствуют нонсенс-мутации.
При этом рецептор на мембране либо полностью отсутствует, либо его количество снижено не менее,
чем на 80%

При мягких формах инсулинорезистентности чаще всего находят миссенс-мутации, причем в некоторых случаях они присутствуют у больных в гетерозиготном состоянии.
Как правило, количество рецепторов сохраняется в пределах нормы, но может быть снижен их аффинитет по отношению к инсулину

Генетические причины развития многофакторного ИНСД очень разнообразны.
В 25% случаев обнаруживается ассоциация заболевания с аллелями гена PPARG , кодирующего
гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом

Продукт этого гена участвует в формировании жировой ткани и перекисном окислении липидов. Мутации в гене PPARG приводят к тяжелым формам
ожирения и семейной липодистрофии 3 типа

С повышенными частотами у больных присутствуют полиморфные аллели в генах транскрипционного фактора (PAX4), адипонектина (ADIPOQ), рецептора сульфонилмочевины, имеющего высокое сродство к бета-клеткам (ABCC8), трансмембранного белка, дефектного при синдроме Вольфрама, основными клиническими проявлениями которого является диабет в сочетании с глухотой (WFS1)

Найдена ассоциация сахарного диабета 2 типа с полиморфными аллелями генов калиевых каналов (KCNQ1 и KCNJ15), транскрипционного фактора
АP2-бета (TFAP2B), интерлейкина-6 (IL6), субстрата 2 инсулинового рецептора - глобулина, связывающего половой гормон (SHBG) и др.
Число полиморфных аллелей, ассоциированных с риском развития ИНСД, достигает нескольких сотен