Слайд 2Наследственные болезни эндокринной системы обусловлены мутациями в генах гормонов,
их рецепторов, а
![Наследственные болезни эндокринной системы обусловлены мутациями в генах гормонов, их рецепторов, а](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-1.jpg)
также ферментов биосинтеза и метаболизма
Слайд 3Так, различные синдромы гиперальдостеронизма и гипоальдостеронизма связаны
с избыточной продукцией или дефицитом
![Так, различные синдромы гиперальдостеронизма и гипоальдостеронизма связаны с избыточной продукцией или дефицитом альдостерона](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-2.jpg)
альдостерона
Слайд 4Наследственная недостаточность гормона роста ассоциирована с различными вариантами карликовости, или нанизма.
Нарушения
![Наследственная недостаточность гормона роста ассоциирована с различными вариантами карликовости, или нанизма. Нарушения](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-3.jpg)
тиреоидного обмена являются причиной врожденного гипотиреоза.
Генетические нарушения гормональной регуляции запаса энергии в жировой ткани ассоциированы с развитием наследственных форм ожирения
Слайд 5Аутоиммунное поражение островкового аппарата
поджелудочной железы, а также инсулинорезистентность инсулинозависимых тканей приводят
![Аутоиммунное поражение островкового аппарата поджелудочной железы, а также инсулинорезистентность инсулинозависимых тканей приводят](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-4.jpg)
к нарушениям всех видов обмена веществ, и, прежде всего, метаболизма углеводов, обуславливая развитие сахарного диабета
Слайд 6В этиологии большинства случаев сахарного диабета участвуют как средовые, так и генетические
![В этиологии большинства случаев сахарного диабета участвуют как средовые, так и генетические](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-5.jpg)
факторы, хотя существуют и моногенные формы этого заболевания (MODY-диабет)
Слайд 7Наследственный
альдостеронизм
![Наследственный альдостеронизм](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-6.jpg)
Слайд 8Нарушения водно-солевого обмена являются ведущими клиническими проявлениями различных наследственных типов альдостеронизма.
Аутосомно-рецессивный
![Нарушения водно-солевого обмена являются ведущими клиническими проявлениями различных наследственных типов альдостеронизма. Аутосомно-рецессивный](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-7.jpg)
врожденный гипоальдостеронизм, обусловлен мутациями в гене CYP11B2
Слайд 9Этот ген кодирует полипептид 2 субсемейства 11b митохондриального цитохрома P-450, или альдостеронсинтетазу
![Этот ген кодирует полипептид 2 субсемейства 11b митохондриального цитохрома P-450, или альдостеронсинтетазу](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-8.jpg)
— фермент, катализирующий конечный шаг превращения кортикостерона в альдостерон
Слайд 11Как многие другие адреналовые цитохромы P-450, альдостеронсинтетаза
обладает множественной ферментативной активностью.
В
![Как многие другие адреналовые цитохромы P-450, альдостеронсинтетаза обладает множественной ферментативной активностью. В](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-10.jpg)
клубочковой зоне надпочечников фермент последовательно выполняет функции кортикостеронметилоксидазы
I типа (КМОI), а затем - II типа (КМОII),
то есть производит соответственно
11-бета-гидроксилирование и
18-гидроксилирование
Слайд 12Мутации, затрагивающие разные активности фермента, приводят к двум аллельным вариантам заболевания с
![Мутации, затрагивающие разные активности фермента, приводят к двум аллельным вариантам заболевания с](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-11.jpg)
недостаточностью КМОI или КМОII соответственно. Оба варианта характеризуются выраженной потерей натрия и нарушением водно-солевого обмена
Слайд 13При биохимическом исследовании выявляются гипонатриемия, гиперкалиемия и ацидоз.
При этих заболеваниях, вызывающих
![При биохимическом исследовании выявляются гипонатриемия, гиперкалиемия и ацидоз. При этих заболеваниях, вызывающих](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-12.jpg)
изолированную недостаточность минералокортикоидов, биосинтез глюкокортикоидов не страдает
Слайд 14Недостаточность КМОI и КМОII
ведет к накоплению прямых и отдаленных субстратов блокированных
![Недостаточность КМОI и КМОII ведет к накоплению прямых и отдаленных субстратов блокированных](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-13.jpg)
реакций: дезоксикортикостерона, кортикостерона и
18-гидроксикортикостерона
(в последнем случае только при недостаточности КМОII)
Слайд 15При первом варианте с недостаточностью КМОI болезнь проявляется в неонатальном периоде в
![При первом варианте с недостаточностью КМОI болезнь проявляется в неонатальном периоде в](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-14.jpg)
виде частого срыгивания, рвоты, дегидратации, жажды, отказа от пищи, летаргии, судорог.
Подобные кризы в первые недели жизни могут приводить к остановке сердца и гибели больного. Характерны задержка раннего физического развития и отставание в росте. В дальнейшем водно-солевой баланс постепенно нормализуется
Слайд 16При втором варианте заболевания адреналовые кризы с выраженной потерей натрия и воды
![При втором варианте заболевания адреналовые кризы с выраженной потерей натрия и воды](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-15.jpg)
и увеличением концентрации калия в крови проявляются уже в неонатальном периоде.
Смерть может наступить в течение первого года жизни.
У выживших детей отмечается задержка роста и ослабление тяжести кризов.
При своевременной диагностике и заместительной гормонотерапии прогноз для жизни при обоих вариантах заболевания благоприятный
Слайд 17Наследственный гиперальдостеронизм является гетерогенной группой заболеваний.
Аутосомно-доминантный семейный гиперальдостеронизм I типа, или
![Наследственный гиперальдостеронизм является гетерогенной группой заболеваний. Аутосомно-доминантный семейный гиперальдостеронизм I типа, или](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-16.jpg)
глюкокортикоид-подавляемый гиперальдостеронизм
обусловлен микроструктурными перестройками в области локализации генов
CYP11B1 и CYP11B2
Слайд 18Чаще этот тип гиперальдостеронизма рассматривается к одна из моногенных формам артериальной гипертензии
![Чаще этот тип гиперальдостеронизма рассматривается к одна из моногенных формам артериальной гипертензии - дексаметазон-чувствительная гипертония](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-17.jpg)
- дексаметазон-чувствительная гипертония
Слайд 19Аутосомно-доминантный тип III заболевания обусловлен мутациями в гене KCNJ5, кодирующем субъединицу 5
![Аутосомно-доминантный тип III заболевания обусловлен мутациями в гене KCNJ5, кодирующем субъединицу 5](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-18.jpg)
G-чувствительного калиевого канала семейства J. Мутации увеличивают проводимость натрия и приводят к тяжелому альдостеронизму с массивной билатеральной гиперплазией надпочечников
Слайд 20Нарушения в работе других ионных каналов также могут приводить к различным формам
![Нарушения в работе других ионных каналов также могут приводить к различным формам](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-19.jpg)
альдостеронизма. Так, первичный альдостеронизм с неврологическими аномалиями, включающими генерализованные тонико-клонические судороги, обусловлен мутациями в гене альфа1-субъединицы потенциал-зависимого кальциевого канала L-типа — CACNA1D
Слайд 21Сопутствующими проявлениями заболевания являются артериальная гипертензия, легочная гипертензия и
врожденные пороки сердца
![Сопутствующими проявлениями заболевания являются артериальная гипертензия, легочная гипертензия и врожденные пороки сердца](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-20.jpg)
Слайд 22Синдром Барттера является необычной формой
вторичного гиперальдостеронизма, при котором гипертрофия и гиперплазия
![Синдром Барттера является необычной формой вторичного гиперальдостеронизма, при котором гипертрофия и гиперплазия](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-21.jpg)
юкстагломерулярных клеток почечных нефронов сочетается с нормальным артериальным давлением, гипокалиемическим алкалозом при отсутствии эдемы и резистентностью к сосудосуживающему действию ангиотензина II
Слайд 23Болезнь развивается вследствие нарушения реабсорбции хлорида натрия в восходящем колене
петли Генле,
![Болезнь развивается вследствие нарушения реабсорбции хлорида натрия в восходящем колене петли Генле,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-22.jpg)
где в норме реабсорбируется до 30% фильтрующейся соли
Слайд 24Ведущими клиническими проявлениями заболевания являются задержка роста, гиперактивность ренин-ангиотензиновой системы, гипокалиемия, увеличение
![Ведущими клиническими проявлениями заболевания являются задержка роста, гиперактивность ренин-ангиотензиновой системы, гипокалиемия, увеличение](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-23.jpg)
продукции почечных простагландинов, гиперкальциурия и гипомагниемия
Слайд 25Наследственные формы синдрома Барттера – это гетерогенная группа аутосомно-рецессивных заболеваний, вызванных нарушением
![Наследственные формы синдрома Барттера – это гетерогенная группа аутосомно-рецессивных заболеваний, вызванных нарушением](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-24.jpg)
работы почечных ионных каналов.
Антенатальный тип 1 заболевания обусловлен мутациями в гене буметанид-чувствительного
Na-K-2Cl котранспортера – SLC12A1
Слайд 26Антенатальный тип 2 синдрома Барттера связан с мутациями в гене
АТФ-чувствительного
калиевого
![Антенатальный тип 2 синдрома Барттера связан с мутациями в гене АТФ-чувствительного калиевого](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-25.jpg)
канала – KCNJ1.
Тип 3 синдрома Барттера вызван мутациями в гене почечного хлорного канала В – CLCNKB.
Младенческий тип 4А обусловлен мутациями в гене барттина - BSND, выполняющего роль транспортера почечных хлорных каналов А и В
Слайд 27 Причиной развития младенческого дигенного типа 4B синдрома Барттера, сочетающегося с нейросенсорной
![Причиной развития младенческого дигенного типа 4B синдрома Барттера, сочетающегося с нейросенсорной тугоухостью,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-26.jpg)
тугоухостью, является одновременное присутствие мутаций в двух соседних генах CLCNKA и CLCNKB, продуктами которых являются почечные хлорные каналы А и В соответственно
Слайд 28Псевдогипоальдостеронизм I типа обусловлен снижением чувствительности канальцевого эпителия к альдостерону и нарушением
![Псевдогипоальдостеронизм I типа обусловлен снижением чувствительности канальцевого эпителия к альдостерону и нарушением](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-27.jpg)
реабсорбции натрия, приводящим к солевому истощению вследствие полиурии и дегидратации.
В анализах крови обнаруживаются высокая концентрация альдостерона, гипонатриемия, повышенная активность ренина плазмы
Слайд 29Типичными для этой патологии являются инфекционные поражения дыхательных путей. Компенсация водно-солевого обмена,
![Типичными для этой патологии являются инфекционные поражения дыхательных путей. Компенсация водно-солевого обмена,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-28.jpg)
введение натрия и контроль гиперкалиемии оказывают положительный лечебный эффект у детей более старшего возраста
Слайд 30Наследственные формы заболевания генетически гетерогенны.
Аутосомно-доминантная форма псевдогипоальдостеронизма
типа IА с относительно
![Наследственные формы заболевания генетически гетерогенны. Аутосомно-доминантная форма псевдогипоальдостеронизма типа IА с относительно](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-29.jpg)
мягким течением обусловлена мутациями в гене минералокортикоидного рецептора — MCR
Слайд 31Причиной развития
аутосомно-рецессивного псевдогипоальдостеронизма типа IВ являются нарушения работы эпителиальных натриевых каналов,
![Причиной развития аутосомно-рецессивного псевдогипоальдостеронизма типа IВ являются нарушения работы эпителиальных натриевых каналов,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-30.jpg)
обусловленные мутациями в генах
SCNN1A, SCNN1B и SCNN1G
Слайд 32Псевдогипоальдостеронизм II типа, известный как синдром Гордона, клинически характеризуется гиперкалиемией, гиперхлоремией, метаболическим
![Псевдогипоальдостеронизм II типа, известный как синдром Гордона, клинически характеризуется гиперкалиемией, гиперхлоремией, метаболическим](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-31.jpg)
ацидозом, а также психическими расстройствами, которые могут быть компенсированы при приеме тиазидовых диуретиков.
У детей старшего возраста, подростков и взрослых больных часто выявляется артериальная гипертензия при низком уровне ренина плазмы
Слайд 33Наследственные формы заболевания также генетически гетерогенны.
Два аутосомно-доминантных типа заболевания обусловлены мутациями
![Наследственные формы заболевания также генетически гетерогенны. Два аутосомно-доминантных типа заболевания обусловлены мутациями](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-32.jpg)
в генах WNK4 и WNK1, продуктами которых являются две гомологичные серинтреонинкиназы, участвующие в регуляции тиазид-чувствительного Na-Cl—котранспортера
Слайд 34Другим регулятором этого котранспортера является транскрипционный фактор kelch3, кодируемый геном KLHL3.
Мутации
![Другим регулятором этого котранспортера является транскрипционный фактор kelch3, кодируемый геном KLHL3. Мутации](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-33.jpg)
в этом гене найдены у больных с аутосомно-рецессивным типом псевдогипоальдостеронизма IID
Слайд 35Еще один аутосомно-доминантный тип заболевания обусловлен мутациями в гене куллина 3 –
![Еще один аутосомно-доминантный тип заболевания обусловлен мутациями в гене куллина 3 –](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-34.jpg)
CUL3.
Куллины участвуют в контроле митотического деления и способны образовывать комплексы с продуктами
KLHL-генов
Слайд 36Таким образом, все
генетические формы псевдогипоальдостеронизма
II типа
связаны с нарушением работы
![Таким образом, все генетические формы псевдогипоальдостеронизма II типа связаны с нарушением работы тиазид-чувствительного Na-Cl—котранспортера](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-35.jpg)
тиазид-чувствительного
Na-Cl—котранспортера
Слайд 38Рост скелета и мягких тканей организма индуцируется гормоном роста (соматотропином),
который синтезируется
![Рост скелета и мягких тканей организма индуцируется гормоном роста (соматотропином), который синтезируется](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-37.jpg)
соматотропными клетками передней доли гипофиза.
Центральную роль в секреции гормона роста играет
рилизинг-гормон,
который действует путем связывания со специфическим рецептором
Слайд 39После высвобождения из гипотоламуса биологически активный гормон роста связывается со своим трансмембранным
![После высвобождения из гипотоламуса биологически активный гормон роста связывается со своим трансмембранным](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-38.jpg)
рецептором, который димеризуется и активирует сигнальную цепь, ведущую к синтезу и секреции инсулиноподобного фактора роста 1, или соматомедина
Слайд 40Соматомедины являются членами инсулинового семейства полипептидных факторов роста и выполняют роль аутокринных
![Соматомедины являются членами инсулинового семейства полипептидных факторов роста и выполняют роль аутокринных](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-39.jpg)
регуляторов клеточной пролиферации.
Комплекс соматомедина с рецептором активирует в клетках-мишенях пути сигнальной трансдукции, необходимые для формирования митогенных и анаболических ответов, ведущих к росту
Слайд 41Существует два гена гормона роста: нормальный — GH1, или GHN, и вариантный
![Существует два гена гормона роста: нормальный — GH1, или GHN, и вариантный](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-40.jpg)
— GH2, или GHV,
а также 3 гена
плацентарного лактогена (CSH).
Все они образуют единый кластер из 5 соседних генов, расположенных в области 17q22-q24 —
(5'-GH1-CSHL1-CSH1-GH2-CSH2-3')
Слайд 42В настоящее время в этом кластере генов мутации, ассоциированные с наследственными заболеваниями,
![В настоящее время в этом кластере генов мутации, ассоциированные с наследственными заболеваниями,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-41.jpg)
найдены только в гене
гормона роста — GH1.
Они идентифицированы у больных с четырьмя аллельными вариантами карликовости: семейной изолированной недостаточности гормона роста
IA, IB и II типов, а также
синдромом Коварского
Слайд 43Тип заболевания IA является наиболее тяжелой аутосомно-рецессивной формой карликовости, при которой гормон
![Тип заболевания IA является наиболее тяжелой аутосомно-рецессивной формой карликовости, при которой гормон](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-42.jpg)
роста полностью отсутствует.
Причиной развития этого варианта заболевания являются
нонсенс-мутации или делеции со сдвигом рамки считывания
Слайд 44В большинстве случаев задержка роста диагностируется уже в первом полугодии жизни. Часто
![В большинстве случаев задержка роста диагностируется уже в первом полугодии жизни. Часто](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-43.jpg)
у больных детей развивается ожирение, характерен высокий голос. Дети выглядят моложе своих сверстников. Наблюдается отставание костного возраста.
У взрослых больных при осмотре выявляются элементы преждевременного старения в виде тонкой морщинистой кожи
Слайд 45Экзогенный гормон роста при данном типе заболевания неэффективен.
Более того, у больных
![Экзогенный гормон роста при данном типе заболевания неэффективен. Более того, у больных](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-44.jpg)
в ответ на введение гормона роста вырабатываются антитела, что свидетельствует об его отсутствии в эмбриональном периоде
Слайд 46При варианте недостаточности IВ содержание гормона роста в крови снижено, но все
![При варианте недостаточности IВ содержание гормона роста в крови снижено, но все](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-45.jpg)
же определяется. Карликовость менее выражена. Такие больные хорошо отвечают на терапию экзогенным гормоном роста.
Чаще всего у больных обнаруживаются сплайсинговые мутации в гене GH1
Слайд 47При некоторых формах карликовости, сходных по своим клиническим проявлениям с вариантом IВ,
![При некоторых формах карликовости, сходных по своим клиническим проявлениям с вариантом IВ,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-46.jpg)
у больных найдены мутации в гене рецептора специфического рилизинг-гормона — GHRHR
Слайд 48Тип II семейной изолированной недостаточности гормона роста наследуется по доминантному типу и
![Тип II семейной изолированной недостаточности гормона роста наследуется по доминантному типу и](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-47.jpg)
протекает также как тип IВ. Причиной развития этой формы заболевания являются сплайсинговые или миссенс-мутации в гене GH1
Слайд 49При аутосомно-доминантном синдроме Коварского уровень иммунореактивных форм гормона роста сохраняется в пределах
![При аутосомно-доминантном синдроме Коварского уровень иммунореактивных форм гормона роста сохраняется в пределах](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-48.jpg)
нормы или даже выше, однако его биологическая активность резко снижена, и одновременно наблюдаются аномально низкие уровни соматомедина.
Причиной развития синдрома Коварского являются специфические миссенс-мутации в гене GH1
Слайд 50При этом больные хорошо отвечают на терапию препаратами соматотропного гормона. Оказалось, что
![При этом больные хорошо отвечают на терапию препаратами соматотропного гормона. Оказалось, что](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-49.jpg)
мутантный гормон роста, хотя и способен связываться с рецептором, но это не приводит к его димеризации, а значит и к активации синтеза соматомедина
Слайд 51Мутации в гене
рецептора гормона роста – GHR – также приводят к
![Мутации в гене рецептора гормона роста – GHR – также приводят к](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-50.jpg)
карликовости, известной как синдром Ларона, или нечувствительность рецептора гормона роста.
При этом содержание соматотропина и его активность сохраняются в пределах нормы, но снижено содержание соматомедина
Слайд 52При синдроме Ларона наблюдается выраженная задержка роста, которая может быть очевидна уже
![При синдроме Ларона наблюдается выраженная задержка роста, которая может быть очевидна уже](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-51.jpg)
при рождении.
Кроме того, к проявлениям заболевания относятся ожирение, голубые склеры, лицевой дизморфизм, задержка прорезывания зубов, позднее закрытие родничка, высокий голос, а также гипокалиемия
Слайд 53Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу и чаще всего обусловлена мутациями с преждевременной
![Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу и чаще всего обусловлена мутациями с преждевременной](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-52.jpg)
терминацией трансляции.
Среди них нонсенс-мутация R43X является мажорной
Слайд 54Инактивирующие мутации в генах инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1) и его рецептора
![Инактивирующие мутации в генах инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1) и его рецептора](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-53.jpg)
(IGF1R) приводят к двум тяжелым формам аутосомно-рецессивной карликовости, которая в первом случае сочетается с тугоухостью и умственной отсталостью.
Некоторые мутации в гене IGF1R могут оказывать ингибирующее действие на рост даже в гетерозиготном состоянии
Слайд 55У таких больных наблюдается нормальный уровень гормона роста и его рецептора в
![У таких больных наблюдается нормальный уровень гормона роста и его рецептора в](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-54.jpg)
сочетании с высоким уровнем соматомедина и снижением количества или чувствительности рецептора соматомедина
Слайд 56Пангипопитуитарная карликовость,
или низкий рост в сочетании с дефицитом гормона роста, гонадотропинов,
![Пангипопитуитарная карликовость, или низкий рост в сочетании с дефицитом гормона роста, гонадотропинов,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-55.jpg)
адренокортикотропного и тиреотропного гормонов,
встречается довольно часто и в большинстве случаев объясняется не наследственными причинами, например, краниофарингеомой
Слайд 57Наряду с этим, описаны моногенные формы пангипопитуитаризма, обусловленные, в частности, нарушением регуляции
![Наряду с этим, описаны моногенные формы пангипопитуитаризма, обусловленные, в частности, нарушением регуляции](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-56.jpg)
синтеза и секреции гормонов роста.
В дифференцировке соматотропных клеток участвуют гены транскрипционных факторов POU1F1, PROP1, LHX3,
LHX4, HESX1, OTX2 и др.
Слайд 58Мутации в этих генах приводят к комбинированной недостаточности гипофизарных гормонов (КНГГ), при
![Мутации в этих генах приводят к комбинированной недостаточности гипофизарных гормонов (КНГГ), при](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-57.jpg)
которой у больных наблюдается снижение продукции гормона роста и одного или нескольких других гормонов гипофиза
Слайд 59Так, полное отсутствие
гормона роста и пролактина
в сочетании с частичной недостаточностью
![Так, полное отсутствие гормона роста и пролактина в сочетании с частичной недостаточностью](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-58.jpg)
тиреотропного гормона
может быть обусловлено присутствием инактивирующих мутаций в гене POU1F1
Слайд 60У больных с раннего детского возраста наблюдается грубая задержка роста,
у некоторых
![У больных с раннего детского возраста наблюдается грубая задержка роста, у некоторых](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-59.jpg)
развивается тяжелая умственная отсталость.
При магнитно-резонансной томографии может быть обнаружена гипоплазия гипофиза.
В лечении больных используется комбинированная терапия препаратами соматотропного гормона и L-тирозином
Слайд 61Другой аутосомно-рецессивный тип пангипопитуитарной карликовости, сочетающийся с гипогонадизмом, является результатом мутаций в
![Другой аутосомно-рецессивный тип пангипопитуитарной карликовости, сочетающийся с гипогонадизмом, является результатом мутаций в](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-60.jpg)
гене PROP1.
У таких больных, наряду с отсутствием гормона роста, наблюдается недостаточность гонадотропинов, тиреотропного и адренокортикотропного гормонов
Слайд 62Причем подобная гормональная недостаточность у разных больных может появляться в разном возрасте
![Причем подобная гормональная недостаточность у разных больных может появляться в разном возрасте](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-61.jpg)
При тяжелой гипоплазии гипофиза и атрофии надпочечников больные погибают в периоде новорожденности.
У некоторых больных могут развиваться гипогликемические судороги, которые в неонатальном периоде также нередко приводят к летальному исходу
Слайд 63Однако в большинстве случаев болезнь проявляется карликовостью, сходной с синдромом Ларона, в
![Однако в большинстве случаев болезнь проявляется карликовостью, сходной с синдромом Ларона, в](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-62.jpg)
сочетании с выраженной задержкой репродуктивного развития.
При этом комплексная гормональная заместительная терапия дает положительные результаты
Слайд 64Мутации в гене LHX3 приводят к дефициту гормона роста и гонадотропина.
Клинически
![Мутации в гене LHX3 приводят к дефициту гормона роста и гонадотропина. Клинически](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-63.jpg)
болезнь проявляется в форме гипофизарного инфантилизма, сочетающегося с ригидностью шейного отдела позвоночника и варьирующей по степени тяжести нейросенсорной тугоухостью
Слайд 65Остальные типы пангипопитуитарной карликовости наследуются по аутосомно-доминантному типу. Мутации в гене LHX4
![Остальные типы пангипопитуитарной карликовости наследуются по аутосомно-доминантному типу. Мутации в гене LHX4](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-64.jpg)
приводят к недостаточности соматотропина в сочетании со снижением продукции тиреоид-стимулирующего и адренокортикотропного гормонов. При этом у больных, наряду с задержкой роста, выявляются пороки развития гипофиза и мозжечка, малые размеры турецкого седла
Слайд 66Недостаточность гормонов гипофиза в сочетании с пороками развития ЦНС характерна для одного
![Недостаточность гормонов гипофиза в сочетании с пороками развития ЦНС характерна для одного](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-65.jpg)
из наиболее распространенных типов пангипопитуитарной карликовости, обусловленной мутациями в гене HESX1. При аутосомно-доминантном типе заболевания, обусловленном мутациями в гене OTX2, гипофизарная дисфункция может сочетаться с микроофтальмией или дистрофией сетчатки
Слайд 67Наследственные болезни тиреоидного обмена
![Наследственные болезни тиреоидного обмена](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-66.jpg)
Слайд 68Одной из причин снижения функции щитовидной железы является врожденный гипотиреоз. Болезнь может
![Одной из причин снижения функции щитовидной железы является врожденный гипотиреоз. Болезнь может](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-67.jpg)
развиваться еще во внутриутробном периоде из-за недостаточности тиреотропных гормонов и, прежде всего, вследствие дефицита циркулирующего тироксина
Слайд 69При этом нарушается обмен мукополисахаридов и в тканях накапливается большое количество креатинина
![При этом нарушается обмен мукополисахаридов и в тканях накапливается большое количество креатинина](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-68.jpg)
и муцинозного вещества, приводящих к слизистому отеку – микседеме.
Следствием этих процессов является отставание нервно-психического и физического развития ребенка
Слайд 70Однако при раннем назначении больным гормонов щитовидной железы, в частности L-тироксина, можно
![Однако при раннем назначении больным гормонов щитовидной железы, в частности L-тироксина, можно](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-69.jpg)
предотвратить развитие инвалидизирующей симптоматики и значительно улучшить состояние больного.
Это обусловливает необходимость ранней диагностики заболевания путем биохимического неонатального скрининга
Слайд 71Тяжелая форма врожденного гипотиреоза выявляется сразу после рождения ребенка из-за присутствия микседемы
![Тяжелая форма врожденного гипотиреоза выявляется сразу после рождения ребенка из-за присутствия микседемы](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-70.jpg)
в сочетании с брадикардией, пупочной грыжей, повышенной сухостью и ломкостью волос, вялостью и сонливостью
Слайд 72Для больных характерны большая масса тела, увеличение языка, сухость, шелушение и бледность
![Для больных характерны большая масса тела, увеличение языка, сухость, шелушение и бледность](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-71.jpg)
кожных покровов, холодных на ощупь. Голос низкий, «каркающий». При отсутствии лечения отставание психического и физического развития неуклонно прогрессируют, в последующем формируется олигофрения
Слайд 74Наиболее яркая картина врожденного гипотиреоза проявляется к 4-6 месяцам жизни, особенно при
![Наиболее яркая картина врожденного гипотиреоза проявляется к 4-6 месяцам жизни, особенно при](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-73.jpg)
естественном вскармливании.
Дети начинают резко отставать в росте, весе, психическом развитии, вяло реагируют на различные раздражители, перестают узнавать родителей
Слайд 75В 85% случаев причиной наследственного врожденного гипотиреоза является агенезия, гипоплазия или чаще
![В 85% случаев причиной наследственного врожденного гипотиреоза является агенезия, гипоплазия или чаще](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-74.jpg)
эктопическая локализация щитовидной железы.
В последнем случае тиреоидная ткань может располагаться в основании языка.
В некоторых случаях болезнь протекает бессимптомно — так называемый компенсированный гипотиреоз
Слайд 76Аутосомно-доминантные типы врожденного незобного гипотиреоза генетически гетерогенны.
Высокий уровень тиреотропного гормона и
![Аутосомно-доминантные типы врожденного незобного гипотиреоза генетически гетерогенны. Высокий уровень тиреотропного гормона и](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-75.jpg)
снижение содержания тиреоидных гормонов наблюдается у больных с мутациями в генах рецепторов тиреотропного гормона –TSHR и THRA, а также бета-субъединицы тиреоид-стимулирующего гормона – TSHB
Слайд 77Мальформации щитовидной железы характерны для типов заболевания, обусловленных мутациями в генах транскрипционных
![Мальформации щитовидной железы характерны для типов заболевания, обусловленных мутациями в генах транскрипционных](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-76.jpg)
факторов –
PAX8 и CSX.
Pax8, участвует в дифференцировке тироксин-продуцирующих фолликулярных клеток щитовидной железы
Слайд 78Продуктом гена CSX является кардиоспецифический транскрипционный фактор NKX2-5. Наследственные нарушения в его
![Продуктом гена CSX является кардиоспецифический транскрипционный фактор NKX2-5. Наследственные нарушения в его](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-77.jpg)
работе чаще всего обнаруживаются у больных с врожденными пороками сердца.
Однако некоторые специфические мутации в гене CSX приводят к дисгенезии щитовидной железы, что и объясняет патогенез данного типа врожденного гипотиреоза
Слайд 79Другие наследственные болезни тиреоидного обмена могут быть обусловлены нарушением органификации, транспорта или
![Другие наследственные болезни тиреоидного обмена могут быть обусловлены нарушением органификации, транспорта или](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-78.jpg)
рециркуляции йода, а также генерализованной тканевой резистентностью к тиреоидным гормонам или нарушением их внутриклеточного транспорта и метаболизма
Слайд 81При ожирении наблюдается патологическое увеличение массы тела за счет жировой ткани.
Этому
![При ожирении наблюдается патологическое увеличение массы тела за счет жировой ткани. Этому](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-80.jpg)
способствует положительный энергетический баланс в сочетании с избытком поступающих углеводов, которые накапливаются в организме в виде триглицеридов
в жировой ткани
Слайд 82Важная роль в поддержании энергетического равновесия принадлежит гормонам.
Ожирение может развиваться при
![Важная роль в поддержании энергетического равновесия принадлежит гормонам. Ожирение может развиваться при](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-81.jpg)
уменьшении затрат энергии, повышении эффективности усвоения питательных веществ, недостаточной возможности мобилизовать недостающую энергию из жировых энергетических депо.
В контроле каждого из этих уровней участвуют как генетические, так и средовые факторы
Слайд 83Поэтому ожирение может быть результатом как наследственных нарушений энергетического метаболизма, так и
![Поэтому ожирение может быть результатом как наследственных нарушений энергетического метаболизма, так и](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-82.jpg)
неправильного образа жизни, касающегося, в первую очередь, характера питания
Слайд 84Предполагается, что изменчивость массы жира у человека на 30-50% обусловлена генетическими факторами.
![Предполагается, что изменчивость массы жира у человека на 30-50% обусловлена генетическими факторами.](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-83.jpg)
В большинстве случаев у больных наблюдается повышенная наследственная предрасположенность к развитию ожирения, которая формируется за счет присутствия функциональных полиморфных аллелей во многих генах
Слайд 85Гены-кандидаты, ассоциированные с ожирением, во многих случаях участвуют в контроле сигнального пути,
![Гены-кандидаты, ассоциированные с ожирением, во многих случаях участвуют в контроле сигнального пути,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-84.jpg)
ответственного за регуляцию количества энергии, запасаемой в виде жира в организме.
Начинается этот путь с гормона лептина, вырабатываемого адипоцитами
Слайд 86Действие лептина противоположно действию «гормона голода» - грелина. Количество лептина пропорционально объему
![Действие лептина противоположно действию «гормона голода» - грелина. Количество лептина пропорционально объему](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-85.jpg)
жировой ткани.
Из жировой ткани лептин попадает в кровь и достигает специфических рецепторов в гипотоламусе
Слайд 87При этом активизируется метаболическая цепь, которая заканчивается выработкой меланокортина, снижающего потребление человеком
![При этом активизируется метаболическая цепь, которая заканчивается выработкой меланокортина, снижающего потребление человеком](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-86.jpg)
пищи. Генетические нарушения любого из участников этой цепи ведут к развитию синдрома ожирения
Слайд 88Мутации в гене лептина (LEP) и его рецептора (LEPR) приводят к редким
![Мутации в гене лептина (LEP) и его рецептора (LEPR) приводят к редким](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-87.jpg)
аутосомно-рецессивным формам ожирения.
Примерно у 1% больных с наследственными формами ожирения обнаруживается специфическая мутация Arg236Gly
в гене проопиомеланокортина (POMC3)
Слайд 89Этот прогормон является предшественником, по крайней мере, шести гормонов, включая АКТГ, липотропин,
![Этот прогормон является предшественником, по крайней мере, шести гормонов, включая АКТГ, липотропин,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-88.jpg)
мелано-стимулирующие гормоны (альфа- и бета-меланотропин, а также меланокортин), эндорфин
Слайд 90У больных, наряду с ожирением, которое наблюдается уже в течение первых месяцев
![У больных, наряду с ожирением, которое наблюдается уже в течение первых месяцев](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-89.jpg)
жизни, как правило, выявляется недостаточность АКТГ в сочетании с рыжим цветом волос
Слайд 91К сходной форме ожирения приводят рецессивные мутации в гене
прогормоновой конвертазы 1,
![К сходной форме ожирения приводят рецессивные мутации в гене прогормоновой конвертазы 1,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-90.jpg)
участвующей в процессинге АКТГ и меланокортина (PCSK1)
Слайд 92В этом случае у больных развивается гиперпроинсулинемия, так как эта конвертаза участвует
![В этом случае у больных развивается гиперпроинсулинемия, так как эта конвертаза участвует](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-91.jpg)
в биогенезе инсулина, переводя проинсулин в активный инсулин в клетках поджелудочной железы. Сопутствующими проявлениями аутосомно-рецессивных форм ожирения могут быть гипогонадотропный гипогонадизм, гипоадренализм и низкий рост
Слайд 93Однако наиболее частым является аутосомно-доминантный тип ожирения, обусловленный мутациями в гене рецептора
![Однако наиболее частым является аутосомно-доминантный тип ожирения, обусловленный мутациями в гене рецептора](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-92.jpg)
4 меланокортина – MC4R .
Он составляет около 6% всех случаев наследственного ожирения.
В многочисленных исследованиях подтверждена ассоциация
индекса массы тела с генетическими маркерами, сцепленными с геном MC4R
Слайд 94Избыточная масса тела является одним из ведущих клинических проявлений многих наследственных синдромов
![Избыточная масса тела является одним из ведущих клинических проявлений многих наследственных синдромов](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-93.jpg)
– Прадера-Вилли, Альстрема, Барде-Бидля и Лоренса-Муна, Коэна и др.
Слайд 95Синдром Прадера-Вилли относится к болезням геномного импринтинга –
у больных инактивированы локализованные
![Синдром Прадера-Вилли относится к болезням геномного импринтинга – у больных инактивированы локализованные](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-94.jpg)
в области 15q11-13 гены отцовского происхождения.
При рождении дети малоподвижны, имеют выраженную мышечную гипотонию, у них снижены сухожильные рефлексы, а также сосательный и глотательный, что затрудняет кормление
Слайд 96После 6-месячного возраста развивается полифагия, ожирение.
В пубертатном периоде отмечается проявление гипогонадотропного
![После 6-месячного возраста развивается полифагия, ожирение. В пубертатном периоде отмечается проявление гипогонадотропного](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-95.jpg)
гипогонадизма, снижение когнитивных функций и мягкая олигофрения различной степени выраженности.
Больные доброжелательны и безинициативны
Слайд 98При синдроме Барде-Бидля,
ожирение может сочетаться с деградацией сетчатки глаз, поликистозом почек,
![При синдроме Барде-Бидля, ожирение может сочетаться с деградацией сетчатки глаз, поликистозом почек,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-97.jpg)
гипогонадизмом, полидактилией и задержкой умственного развития.
У больных наблюдается склонность к развитию диабета, фиброза печени, атаксии, расстройства речи, асимметрии висцеральных органов, патологии зубов, аносмии, потери слуха
Слайд 99Синдром Барде-Бидля–
это гетерогенная группа аутосомно-рецессивных заболеваний.
В настоящее время описаны 19
![Синдром Барде-Бидля– это гетерогенная группа аутосомно-рецессивных заболеваний. В настоящее время описаны 19](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-98.jpg)
генетических типов этого синдрома, и все они относятся к цилиопатиям.
В большинстве случаев у больных дефектными являются структурные белки комплекса, необходимого для осуществления цилиогенеза (BBS-белки)
Слайд 100Для многих генетических типов синдрома Барде-Бидля характерно «трехаллельное наследование» – присутствие гомозиготной
![Для многих генетических типов синдрома Барде-Бидля характерно «трехаллельное наследование» – присутствие гомозиготной](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-99.jpg)
или компаунд-гетерозиготной мутации в одном из 6 ассоциированных с заболеванием BBS-локусов, в сочетании с гетерозиготной мутацией в любом другом из этих локусов
Слайд 101При синдроме Альстрема ожирение с гиперинсулинемией сочетается с пигментной дегенерацией сетчатки, прогрессирующей
![При синдроме Альстрема ожирение с гиперинсулинемией сочетается с пигментной дегенерацией сетчатки, прогрессирующей](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-100.jpg)
нейросенсорной тугоухостью, дилатационной кардиомиопатией, сахарным диабетом и нефропатией. Причиной этого аутосомно-рецессивного заболевания являются мутации в гене ALMS1, продукт которого также участвует в цилиогенезе
Слайд 102У больных с аутосомно-рецессивным синдромом Коэна при рождении наблюдается низкая масса тела,
![У больных с аутосомно-рецессивным синдромом Коэна при рождении наблюдается низкая масса тела,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-101.jpg)
мышечная гипотония.
В дальнейшем развивается умеренное ожирение в сочетании с задержкой психомоторного развития, эпилепсией, атаксией и множественными проявлениями скелетной дисплазии
Слайд 103Отмечаются характерные лицевые особенности – антимонголоидный разрез глаз, высокая спинка носа, постоянно
![Отмечаются характерные лицевые особенности – антимонголоидный разрез глаз, высокая спинка носа, постоянно](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-102.jpg)
открытый рот косоглазие. Болезнь обусловлена мутациями в гене VPS13B, продукт которого участвует в везикулоопосредуемом внутриклеточном транспорте белков
Слайд 105Сахарный диабет — это частое хроническое заболевание, которым страдает до 12% населения
![Сахарный диабет — это частое хроническое заболевание, которым страдает до 12% населения](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-104.jpg)
в странах Европы,
Северной Америки и Африки.
Согласно существующей классификации различают: сахарный диабет 1 типа, или инсулинзависимый (ИЗСД) и сахарный диабет 2 типа, инсулиннезависимый (ИНСД)
Слайд 106При ИЗСД развивается абсолютная недостаточность инсулина, а особенностью патогенеза ИНСД является относительная
![При ИЗСД развивается абсолютная недостаточность инсулина, а особенностью патогенеза ИНСД является относительная](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-105.jpg)
недостаточность инсулина или инсулинорезистентность инсулинозависимых тканей.
При сахарном диабете нарушаются все виды обмена веществ, но главным проявлением болезни является гипергликемия
Слайд 107ИЗСД отличает разнообразие этиологии и патогенеза, при этом в основе развития сахарного
![ИЗСД отличает разнообразие этиологии и патогенеза, при этом в основе развития сахарного](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-106.jpg)
диабета 1 типа лежит аутоиммунное поражение бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, что приводит к дефициту синтеза проинсулина и гипергликемии
Слайд 108Характерными проявлениями заболевания являются жажда, полиурия, потеря массы тела, нарастающая общая слабость.
![Характерными проявлениями заболевания являются жажда, полиурия, потеря массы тела, нарастающая общая слабость.](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-107.jpg)
Нередко ИЗСД манифестирует внезапно развитием кетоацидоза и
диабетической комы.
Типичным является наличие осложнений со стороны многих органов, прежде всего, сосудов и почек (диабетические ангиопатии, диабетическая нефропатия)
Слайд 109Конкордантность среди монозиготных близнецов варьирует от 30% до 50%.
Риск развития заболевания
![Конкордантность среди монозиготных близнецов варьирует от 30% до 50%. Риск развития заболевания](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-108.jpg)
у брата или сестры больного составляет 6%.
Таким образом, в этиологии заболевания участвуют как средовые, так и генетические факторы
Слайд 110Значительная часть наследственной предрасположенности к ИЗСД формируется за счет присутствия специфических полиморфных
![Значительная часть наследственной предрасположенности к ИЗСД формируется за счет присутствия специфических полиморфных](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-109.jpg)
аллелей в HLA-локусе. Чувствительность к ИЗСД определяется, главным образом, комбинацией аллелей HLA-DR и HLA-DQ локусов гистосовместимости класса II
Слайд 111Наиболее значимыми предрасполагающими аллелями являются DR3, DR4 и DQ-beta . При наличии
![Наиболее значимыми предрасполагающими аллелями являются DR3, DR4 и DQ-beta . При наличии](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-110.jpg)
соответствующих гаплотипов риск для сибсов пробанда возрастает до 20%. Некоторые аллели HLA-комплекса (DR2, DR5) оказывают протективный эффект в отношении развития диабета
Слайд 112 Другими значимыми генетическими факторами риска ИЗСД являются полиморфные аллели генов
PTPN2,
![Другими значимыми генетическими факторами риска ИЗСД являются полиморфные аллели генов PTPN2, C12ORF30, ERBB3, KIAA0350](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-111.jpg)
C12ORF30, ERBB3, KIAA0350
Слайд 113Сахарный диабет 2 типа обычно развивается в возрасте 40-60 лет. Вместе с
![Сахарный диабет 2 типа обычно развивается в возрасте 40-60 лет. Вместе с](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-112.jpg)
тем, известны случаи развития ИНСД у лиц в возрасте до 35 лет с сохранной функцией поджелудочной железы, так называемый «диабет взрослого типа у молодых», или MODY-диабет
Слайд 114Сопутствующими этиотропными факторами ИНСД являются ожирение и полифагия, обуславливающими повышенную потребность в
![Сопутствующими этиотропными факторами ИНСД являются ожирение и полифагия, обуславливающими повышенную потребность в](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-113.jpg)
инсулине и, как следствие, вызывающими гипертрофию островков поджелудочной железы с последующим их истощением
Слайд 115Это приводит к инсулиновой недостаточности, нарушению толерантности к глюкозе и развитию инсулинорезистентности
![Это приводит к инсулиновой недостаточности, нарушению толерантности к глюкозе и развитию инсулинорезистентности](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-114.jpg)
тканей. Часто нарушение толерантности к глюкозе или ИНСД, наряду с ожирением, АГ, дислипопротеинемией и ИБС, являются компонентами метаболического синдрома
Слайд 116В этиологии ИНСД генетические факторы могут определять секреторную недостаточность бета-клеток или резистентность
![В этиологии ИНСД генетические факторы могут определять секреторную недостаточность бета-клеток или резистентность](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-115.jpg)
рецепторов инсулина. Это гетерогенная патология, в которую, наряду с многофакторными, входят и моногенные формы.
В 2-3% случаев диабет наследуется по материнскому типу, причем иногда он сопровождается серьезными нарушениями слуха
Слайд 117 Показано, что в основе патогенеза подобных состояний лежат
мутации в мтДНК.
![Показано, что в основе патогенеза подобных состояний лежат мутации в мтДНК. В](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-116.jpg)
В некоторых семьях с материнским наследованием ИНСД и тугоухости, развивающейся в третьей или четвертой декаде жизни, идентифицирована протяженная делеция размером в 10,4 кб, затрагивающая более 60% всего митохондриального генома
Слайд 118В других семьях причиной наследуемого по материнской линии синдромального ИНСД являются точковые
![В других семьях причиной наследуемого по материнской линии синдромального ИНСД являются точковые](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-117.jpg)
мутации
в мтДНК.
Во всех этих случаях диабет связан с дефектами митохондриального окислительного фосфорилирования
Слайд 119MODY-диабет
наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Он составляет 2-5% всех случаев ИНСД.
Эта
![MODY-диабет наследуется по аутосомно-доминантному типу. Он составляет 2-5% всех случаев ИНСД. Эта](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-118.jpg)
генетически гетерогенная патология связана с наследственными дефектами секреции инсулина
Слайд 120В настоящее время идентифицировано 11 генетических типов
MODY-диабета.
Из них наиболее частым
![В настоящее время идентифицировано 11 генетических типов MODY-диабета. Из них наиболее частым](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-119.jpg)
является MODY2, обусловленный присутствием гетерозиготных мутаций в гене глюкокиназы – GCK
Слайд 121Этот тип заболевания часто обнаруживается у детей с мягкой гипергликемией, а также
![Этот тип заболевания часто обнаруживается у детей с мягкой гипергликемией, а также](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-120.jpg)
у женщин с диабетом беременных и семейной историей диабета. Болезнь часто протекает бессимптомно и корригируется диетой.
Инсулиновая терапия необходима только в 2% случаев
Слайд 122Часто MODY-диабет может быть связан с нарушением транскрипционного контроля, обусловленного мутациями в
![Часто MODY-диабет может быть связан с нарушением транскрипционного контроля, обусловленного мутациями в](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-121.jpg)
генах гепатоцитарных ядерных факторов (HNF4A; HNF1A и HNF1B); панкреатического трансактиватора (PDX1);
транскрипционных факторов, участвующих в нейрогенной дифференцировке (NEUROD1) и других
(KLF11 и PAX4)
Слайд 123При других генетических типах заболевания мутации найдены в генах панкреатического липолитического фермента
![При других генетических типах заболевания мутации найдены в генах панкреатического липолитического фермента](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-122.jpg)
(CEL);
инсулина (INS);
нерецепторной тирозинкиназы В-клеток (BLK)
Слайд 124Мутации в гене инсулинового рецептора (INSR) приводят к целой серии аллельных заболеваний,
![Мутации в гене инсулинового рецептора (INSR) приводят к целой серии аллельных заболеваний,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-123.jpg)
клинические проявления которых весьма разнообразны.
Среди них ИНСД с черным акантозом, некоторые доброкачественные варианты синдрома инсулинорезистентности А, лепречаунизм и синдром Рабсона-Менденхолла
Слайд 125У больных могут наблюдаться как нарушение толерантности к глюкозе, так и типичная
![У больных могут наблюдаться как нарушение толерантности к глюкозе, так и типичная](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-124.jpg)
симптоматика ИНСД.
В ряде случаев развивается сахарный диабет с быстрым летальным исходом
Слайд 126Лепречаунизм может проявляться задержкой внутриутробного развития, низким ростом и маленьким весом при
![Лепречаунизм может проявляться задержкой внутриутробного развития, низким ростом и маленьким весом при](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-125.jpg)
рождении, отсутствием подкожной жировой клетчатки и лицевым дизморфизмом. Больные дети погибают в первый год жизни от сопутствующих рекуррентных инфекций
Слайд 127Синдром Рабсона-Менденхолла отличается более мягким течением и большей продолжительностью жизни. При инсулинорезистентности
![Синдром Рабсона-Менденхолла отличается более мягким течением и большей продолжительностью жизни. При инсулинорезистентности](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-126.jpg)
типа А больные доживают до взрослого возраста.
При этом у них наблюдаются выраженная гипергликемия, гиперинсулинемия, черный акантоз и у женщин — гиперандрогенизм, который с возрастом может регрессировать
Слайд 128Такое разное проявление мутаций в одном и том же гене INSR зависит
![Такое разное проявление мутаций в одном и том же гене INSR зависит](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-127.jpg)
от характера повреждения инсулинового рецептора.
Оказалось, что при тяжелых вариантах у больных чаще всего присутствуют нонсенс-мутации.
При этом рецептор на мембране либо полностью отсутствует, либо его количество снижено не менее,
чем на 80%
Слайд 129При мягких формах инсулинорезистентности чаще всего находят миссенс-мутации, причем в некоторых случаях
![При мягких формах инсулинорезистентности чаще всего находят миссенс-мутации, причем в некоторых случаях](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-128.jpg)
они присутствуют у больных в гетерозиготном состоянии.
Как правило, количество рецепторов сохраняется в пределах нормы, но может быть снижен их аффинитет по отношению к инсулину
Слайд 130Генетические причины развития многофакторного ИНСД очень разнообразны.
В 25% случаев обнаруживается ассоциация
![Генетические причины развития многофакторного ИНСД очень разнообразны. В 25% случаев обнаруживается ассоциация](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-129.jpg)
заболевания с аллелями гена PPARG , кодирующего
гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом
Слайд 131Продукт этого гена участвует в формировании жировой ткани и перекисном окислении липидов.
![Продукт этого гена участвует в формировании жировой ткани и перекисном окислении липидов.](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-130.jpg)
Мутации в гене PPARG приводят к тяжелым формам
ожирения и семейной липодистрофии 3 типа
Слайд 132С повышенными частотами у больных присутствуют полиморфные аллели в генах транскрипционного фактора
![С повышенными частотами у больных присутствуют полиморфные аллели в генах транскрипционного фактора](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-131.jpg)
(PAX4), адипонектина (ADIPOQ), рецептора сульфонилмочевины, имеющего высокое сродство к бета-клеткам (ABCC8), трансмембранного белка, дефектного при синдроме Вольфрама, основными клиническими проявлениями которого является диабет в сочетании с глухотой (WFS1)
Слайд 133Найдена ассоциация сахарного диабета 2 типа с полиморфными аллелями генов калиевых каналов
![Найдена ассоциация сахарного диабета 2 типа с полиморфными аллелями генов калиевых каналов](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/1153218/slide-132.jpg)
(KCNQ1 и KCNJ15), транскрипционного фактора
АP2-бета (TFAP2B), интерлейкина-6 (IL6), субстрата 2 инсулинового рецептора - глобулина, связывающего половой гормон (SHBG) и др.
Число полиморфных аллелей, ассоциированных с риском развития ИНСД, достигает нескольких сотен