Наследственные опухолевые синдромыНаследственный рак молочной железы(наследственный рак молочной железы / яичника)

Наследственные раковые синдромы
Заметный объект медицинской генетики (значительно чаще «классических» наследственных заболеваний)
В отличие от многих других наследственных заболеваний, поддаются лечению!
Рак молочной железы/яичников; толстой кишки/эндометрия; щитовидной железы

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ
САМАЯ РАСПРОСТРАНЁННАЯ
НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ
( > 1% ПОПУЛЯЦИИ)
ФАТАЛЬНО ВЫСОКАЯ
ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ОПУХОЛЯМ
НАИБОЛЕЕ ЧАСТО: РАК МОЛОЧНОЙ
ЖЕЛЕЗЫ / ЯИЧНИКОВ; РАК ТОЛСТОЙ
КИШКИ / ЭНДОМЕТРИЯ; ЩИТОВИДНОЙ
ЖЕЛЕЗЫ

материнская отцовская материнская отцовская
гамета гамета гамета гамета с мутацией
зигота зигота
соматические клетки соматические клетки
+
+

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ АНАМНЕЗ
МОЛОДОЙ ВОЗРАСТ
ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ
ОПУХОЛИ

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ
ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ,
МОДИФИКАЦИЯ ПЛАНА ЛЕЧЕНИЯ
ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ:
РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ
РМЖ / РЯ
5-10% ВСЕХ ПАЦИЕНТОК с РМЖ, 20-25%
ПАЦИЕНТОК с РЯ
Гены репарации ДНК (BRCA1, BRCA2):
пенетрантность > 85% (фатальные!)
В России: + CHEK2, NBS1 (но пенетрантность
ниже)

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ
РМЖ / РЯ в РОССИИ
Удивительная гомогенность мутаций
(BRCA1 5382insC, BRCA1 4153delA;
почти нет мутаций BRCA2)
Дополнительные гены для РМЖ
(CHEK2, NBS1)
Доступность лабораторной
диагностики (?)

Аллель-специфическая ПЦР: мутация BRCA1 5382insC
~0% в популяции
3.7% РМЖ
10% «наследственного» РМЖ

Heterozygous carrier of BRCA1 5382insC mutation. ΔCt = 0.5 (threshold cycles: 24.4 and 24.9, respectively).
wt
mut
ПЦР в режиме реального времени

BRCA1, 5382insC
Обследовано 1823 женщины
БРМЖ: 15/144 (10.4%)
РМЖ: 32/857 (3.7%) (РМЖ у сестры или матери: 11.3%;
Здоровые женщины среднего возраста: 0/478 (0%)
Пожилые онкологически здоровые женщины: 0/344 (0%)

14.3% 9.8% 11.3%
2.8%
билатеральный РМЖ монолатеральный РМЖ
negative
positive
BRCA1 5382insC и семейный анамнез
(РМЖ или РЯ у матери или сестры)

21.2%
10.1%
6.1%
4.4%
1.6%
≥40 years
41-60 years
≥60 years
0.0%
билатеральный РМЖ монолатеральный РМЖ
BRCA1 5382insC и возраст пациенток

Количество клинических признаков семейного РМЖ и вероятность обнаружения BRCA1 5382insC мутации
3 признака 2 признака 1 признак нет признаков
25.0%
15.6%
7.6%
25.0%
15.6%
7.6%
2.6%

Встречаемость BRCA1 5382insC мутаций у больных РМЖ без явных клинических признаков наследственного характера заболевания
41-50 years 51-60 years >/=60 years
4.5%
2.0%
1.3%

CHEK2, 1100delC
Обследовано 1636 женщин
БРМЖ: 8/155 (5.2%)
РМЖ: 14/660 (2.1%)
Здоровые женщины среднего возраста: 1/448 (0.2%)
Пожилые онкологически здоровые женщины: 0/373 (0%)

NBS1 657del5
Nijmegen breakage syndrome
Ген репарации ДНК
Гомозиготы: тяжелейший иммунодефицит
0.5% славян являются носителями мутации

Делеция гена NBS1
0.5% популяции, 1-2% (наследственного) РМЖ

NBS1 657del5
2/173 БРМЖ (1.16%)
5/700 монолатеральных РМЖ (0.71%)
2/348 доноров среднего возраста (0.57%)
0/348 пожилых онкологически-здоровых женщин (0%)

BRCA1-ассоциированный РМЖ
ТАКТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ
РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ

BRCA1-ассоциированный РМЖ
Чувствительность к препаратам платины
(Gorski et al., 2008: неоадъювантная монотерапия цисплатином - 9/10 полный
морфологический ответ!!!)
Очень убедительные предклинические
данные!!!

BRCA1-ассоциированный РМЖ
Плохие результаты таксан-содержащих схем
(2 независимых публикации)
Убедительные предклинические данные
(таксаны поражают только клетки с интактным
BRCA1)
Согласуется с (единичными) собственными
наблюдениями
Хороший эффект антрациклинов
(но не в сочетании с таксанами!!!)

BRCA1-ассоциированный РМЖ
Часто у молодых женщин
Отказ от органосохраняющих операций

Рак яичника
~20% всех (!!!) пациенток
В отличие от РМЖ, нет ассоциации с молодым возрастом, семейным анамнезом, первично-множественным характером опухолевого процесса
Только BRCA1

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ
- ВЗРОСЛЫЕ РОДСТВЕННИЦЫ –
ИНФОРМИРОВАНИЕ, ДНК-диагностика ?
- МОНИТОРИНГ ?
ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ОПЕРАЦИИ ?
МУЖЧИН ОБСЛЕДОВАТЬ НЕ НАДО

Мониторинг
После 25-30 лет или после первой опухоли…
Молочная железа, яичники
Интервал – под ответственность врача (не реже 1 раза в год)
Метод … (низкая эффективность маммографии: предлагается МРТ!!!)
Самообследование молочных желёз после 18 лет (?)
Яичники: УЗИ, СА-125
Значительное количество женщин всё равно погибнут от РМЖ/РЯ !!!

Профилактические операции
Мотивация: недостаточная эффективность мониторинга
Стандарт медицины во всех развитых странах (Европа, США, Канада, Австралия, ..)
Почти «панацея» (но бывают опухоли в остаточных клетках)
Мастэктомия/протезирование: после 30-35 лет; технические трудности, риск осложнений, ущерба для качества жизни ит.д.
Овариэктомия: после менопаузы / 40 лет считается абсолютно оправданной мерой

Химиопрофилактика
Не существует средств с доказанным эффектом
Нет рекомендаций по стилю жизни

BRCA-диагностика:
собственный опыт
50% носительниц не имеют наследственного анамнеза
5-7% больных РМЖ, 20% (!) больных РЯ
Примерно 300 пациенток с BRCA-мутациями,
но лишь ~10% приводят родственниц
Психологические риски генетического консультирования преувеличены

BRCA-диагностика:
собственный опыт
Как правило, игнорируется врачами
Врачи (даже маммологи) ошибочно полагают, что BRCA-диагностика пока остаётся экспериментальной областью медицины
Психологические риски генетического консультирования преувеличены
Проблема профилактических операций игнорируется или извращается

ДНК-диагностика
Материал: кровь
Консервант: ЭДТА
Забор в любое время, независимо от приёма пищи
Хранение: месяц при комнатной температуре или вечно в замороженном виде
Можно не кровь, а парафиновые блоки

Этические аспекты
Проблема преувеличена...
Впервые массовая диагностика взрослых людей
Проблема страховой медицины
Особенности врачебной тайны (соблюдаются права «первого» пациента) (?)
Психическое здоровье обследуемых
После 18 лет (?)