НОВЫЕ ПОДХОДЫК ГЕНОДИАГНОСТИКЕИ ТЕРАПИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Смертность в ЕС и России
European Cardiovascular Disease statistics 2010

Стандартизованные показатели смертности от ИБС и ОНМК
European Cardiovascular Disease statistics 2010
ИБС
ОНМК

стратегические
атеросклероз не рассматривается как самостоятельная научная и медицинская проблема
большая часть населения нуждается в профилактике атеросклероза
отсутствует система надежной первичной профилактики атеросклероза
тактические
отсутствуют надежные алгоритмы определения сердечно-сосудистого риска
отсутствует класс средств для массовой профилактики атеросклероза
Проблемы

Задачи
разработка новых методов оценки риска развития атеросклероза и его клинических проявлений (решение – комплексный анализ генетических и фенотипических факторов риска)
создание класса средств для массовой профилактики атеросклероза (решение – использование нелекарственных средств, обладающих антиатеросклеротическим действием)

Создание метода комплексной оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений на основе анализа генотипа и фенотипа

Участники исследования

Измеряемые биомаркеры
фенотипические
антропометрические (пол, возраст, индекс массы тела)
клинические (артериальное давление, гипертрофия левого желудочка миокарда, курение, гипертония, сахарный диабет)
липидные (общий холестерин, холестерин ЛНП, холестерин ЛВП, триглицериды, липидный индекс атерогенности, холестерин ЦИК*)
инструментальные (толщина интимо-медиального слоя сонных артерий – 12 показателей*, атеросклеротические бляшки*)
генетические
семейный анамнез (отягощенная наследственность по ИБС, гипертонии, сахарному диабету)
мутации митохондриального генома (11 маркеров и их сочетания*)
* разработано в рамках данного исследования

Разработаны ультразвуковые критерии предрасположенности к атеросклерозу в российской популяции, скорректированные по половой принадлежности и возрастной группе
Результаты получены на выборке их 1200 человек, не имеющих клинических проявлений атеросклероза (условно здоровых лиц). Ультразвуковое сканирование сонных артерий проводили в В-режиме с использованием линейного датчика 7,5 МГц. Толщину интимо-медиального слоя общих сонных артерий определяли с использованием аппаратно-программного комплекса M’Ath (IMT, Франция).
Принадлежность к 1-й квартили распределения следует расценивать как низкую предрасположенность к атеросклерозу, ко 2-3 квартили распределения – как возрастную норму, к 4-й квартили – как высокую предрасположенность к атеросклерозу.
мужчины
женщины
ТИМС, мм
ТИМС, мм
возрастная группа

Разработан метод количественного определения степени гетероплазмии митохондриального генома

Пример: детекция мутации G→A
а) теоретическая высота пиков нуклеотидов при гомоплазмии при отсутствии замены G→A в 100% митохондриальных хромосом
б) теоретическая высота пиков нуклеотидов при гомоплазмии при наличии замены G→A в 100% митохондриальных хромосом
в) практическая пирограмма исследуемого образца ДНК (22% хромосом имеют мутантный аллель, то есть степень гетероплазмии составляет 22%)

Идентифицированы митохондриальные мутации, ассоциированные с атеросклеротическими поражениями артерий человека и клиническими проявлениями атеросклероза
ТИМС – средняя толщина интимо-медиального слоя общих сонных артерий;
АСБ – наличие и степень выраженности атеросклеротических бляшек в бассейне сонных артерий;
ИБС – наличие ишемической болезни сердца;
ИМ – перенесенный инфаркт миокарда.

атеросклеротическая нагрузка
суммарная мутационная нагрузка
Коэффициент корреляции между атеросклеротической и мутационной нагрузкой составляет 0,120 при P<0,05.
Генетико-морфологические ассоциации
наложение карт нагрузки

Выявлена связь суммарной мутационной нагрузки в лейкоцитах крови человека со степенью выраженности каротидного атеросклероза

Чувствительность и специфичность генетических маркеров в отношении бессимптомного атеросклероза

Разработан метод комплексной оценки риска ишемической болезни сердца на основе анализа генотипа и фенотипа

AUC=0.77
AUC=0.82
Алгоритм оценки риска ИБС на основе анализа фенотипических маркеров
Московское исследование, 2007-2010

Разработка средств для массовой профилактики атеросклероза

Принципы разработки
патогенетическое действие
антиатерогенное
антицитокиновое
биологически активные компоненты природного происхождения

Внутриклеточный холестерин и атерогенность сыворотки крови
пенистые клетки из атеросклеротической бляшки
клетки из непораженной артериальной интимы
окраска Oil Red O
до
после

изменение атерогенности, квартили
динамика ТИМС, мкм/год *
* с коррекцией по возрасту, САД, ДАД, холестерину ЛНП, холестерину ЛВП
p=0.029 для тенденции
Изменение атерогенных свойств сыворотки крови и течение каротидного атеросклероза
СНИЖЕНИЕ атерогенность ПОВЫШЕНИЕ

Снижение атерогенности и регрессия атеросклероза
*
*
*
плацебо
Алликор
*
*
*
*
плацебо
Алликор
динамика атерогенности
динамика толщины ИМС

Тест-система Ex Vivo
изучение свойств сыворотки в условиях клеточной культуры
6ч
4ч
0ч
2ч
получение сыворотки крови
однократная доза исследуемого препарата