Оценка безопасности комбинации индометацина и тиотриазолина по влиянию на слизистую желудка

Индометацин
Относительный риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений при использовании НПВС
(Кукес В.А., 2006)

При приеме индометацина побочные реакции развиваются у 35-50% больных.
В 20% случаев из-за нежелательных эффектов препарат отменяют.
НПВС-гастродуоденопатия выражается:
Диспептические расстройства – 30-40%
Эрозии и язвы желудка и 12-перстной кишки – 10-20%
Кровотечения и перфорации – 2-5%
Факторы риска гастротоксичности:
Длительная терапия НПВС
Большие суточные дозы
Прием нескольких НПВС одновременно
Возраст старше 60 лет
Семейный язвенный анамнез
Прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов.

Стадии НПВС-гастродуоденопатии:
Торможение синтеза Pg в слизистой ЖКТ
Уменьшение опосредованной Pg выработки защитной слизи и бикарбонатов
Появление эрозий и язв, которые могут осложнятся кровотечением и перфорацией.

Методы профилактики
Применение противоязвенных ЛС:
Изменение тактики приема НПВС:
Использование пролекарств (набуметон, сулиндак)
Прием кишечнорастворимых лекарственных форм
Снижение дозы
Переход на парентеральный и ректальный способы введения
Прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб)
Влияние на патогенез НПВС-индуцированных повреждений:
Флавоноиды (кверцетин)
Антиоксиданты (мелатонин, тиотриазолин)
Нитромодификация НПВС (нитрофенак)
Цитопротекторы (сукральфат)
Врачебный контроль:
Анализ кала на скрытую кровь
Фиброгастродуоденоскопия

Тиотриазолин
Антиоксидантное
Мембраностабилизирующее
Органопротекторное
Противовоспалительное
Противоишемическое
Иммуномоделирующее

Цель: изучить возможность повышения безопасности индометацина с помощью антиоксиданта тиотриазолина.
Задача: исследование и сравнение гастородуоденотоксичности индометацина и его комбинации с тиотриазолином.
Методы исследования:
визуальное определения количества язвенных дефектов, вычисление язвенного индекса (ЯИ)
микроскопический анализ слизистой желудка
Исследуемые препараты:
Индометацин 5 мг/кг
Индометацин 10 мг/кг
Индометацин 5 мг/кг + тиотриазолин 15 мг/кг
Животные: 30 белых крыс линии Вистар массой 160-200 гр.
Группы животных, получавших препараты в разных дозах (в каждой группе 6 крыс-самцов):
1 группа – полноценное питание, препарат не вводится;
2 группа – растворитель в адекватном объеме на фоне голодания;
3 группа – индометацин 5 мг/кг на фоне голодания;
4 группа - индометацин 10 мг/кг на фоне голодания;
5 группа - индометацин 5 мг/кг + тиотриазолин 15 мг/кг на фоне голодания.

Оценка влияния индометацина и исследуемой комбинации на развитие повреждений слизистой оболочки желудка
ЯИ= Σ баллов в группе+кол-во крыс с язвами+Σ кол-во язв в группе
кол-во животных в группе
Шкала оценки ульцерогенного эффекта:
0 – отсутствие изменений
1 – эрозия
2 – единичные язвы
3 – множественные язвы
4 – прободные язвы
(по Виноградову В.А., 1982)

Результаты микроскопического анализа cлизистой желудка
I. Контрольная группа животных
Состояние эпителиального слоя фундальной части желудка крысы.
Окраска гематоксилином Майєра. Ув. ок. 10, об. 40.
Голодание
Состояние эпителиальной выстилки фундальной части желудка крысы.
Окраска гематоксилином Майєра. Ув. ок. 10, об. 40.

Индометацин 5 мг/кг+ голодание
Состояние эпителиального слоя фундальной части желудка крысы.
Окраска гематоксилином Майєра. Ув. 10, об. 10.
Индометацин 10 мг/кг + голодание
Локальные повреждения эпителия слизистой оболочки фундального отдела желудка крысы.
Окраска гематоксилин и эозин. Ув. ок. 10, об. 40.

Индометацин (5 мг/кг) + тиотриазолин (15 мг/кг)+ голодание
Состояние слизистой оболочки фундальной части желудка крысы.
Окраска гематоксилином Майера. Ув. ок. 10, об. 40.

Из архива кафедры фармакологии и клинической фармакологии ДГМА
Преимущества применения комбинации индометацина и тиотриазолина

Заключение
Индометацин 10мг/кг
(эффективная доза)
Индометацин 10мг/кг
(эффективная доза)
терапевтическое действие индометацина
риск развития побочных реакций
Индометацин 5мг/кг
+ Тиотриазолин 15мг/кг

Механизм развития
НПВС-гастродуоденопатии:
НПВС
↑ Гр- м/о
·ООˉ (супероксид)
·NO (нитроксид)
OONOˉ (пероксинитрит)
·ОН (гидроксил)
липополисахариды
↑ Pg E2
↑ЦОГ-2
"шунтирование" метаболизма арахидоновой кислоты на 5-липооксигеназный путь
↑ LtB4
хемоаттрактанты фагоцитов
Миелопероксидаза (МПО)
ClOˉ (гипохлорит)
·ОН (гидроксил)
Перекисное окисление липидов
Индуцибельная NO-синтаза
(iNOS)
↓ЦОГ-1
↓ Pg E1
воспаление
ФНО
Домащенко А.Н.

Цитолиз
Гастроинтестинальная токсичность
Домащенко А.Н.

Механизм антиоксидантного действия тиотриазолина
Фагоциты
·NO (нитроксид)
·ООˉ(супероксид)
АФК: ·ООˉ, Н2О2, HO·, ClOˉ, ONOOˉ
Домащенко А.Н.

Вывод:
Тио активирует антиоксидантные ферменты:
глутатион-пероксидаза
супероксиддисмутаза
каталаза
Тио «улавливает» АФК:
·ООˉ (супероксид)
ONOOˉ (пероксинитрит)
↓ ПОЛ
↓ риск развития гастродуоденопатии
Домащенко А.Н.