Постреанимационная болезнь: парадоксы доказательной медицины

Актуальность

Три кита

Оптимизация гемодинамики

Гипотензия
Дисфункция миокарда + системная ишемия/реперфузия
Важно понять не только оптимальные цели терапии, но и оптимальные методы!

Оптимальное САД
Барорецепторы не обеспечивают ауторегуляцию объемного мозгового кровотока
Перфузия головного мозга напрямую зависит от САД!
И.А. Савин, А.С. Горячев. Водно-электролитные
нарушения
в нейрореанимации 2-е издание, 2016 г.

Оптимальное САД

Вред гипотензии очевиден, но:
Не определено оптимальное САД
Гипотония может иметь различный генез
Любой метод поддержания АД имеет свои нежелательные эффекты и ограничения

Парадокс
Текущая рекомендация: САД>65 ммртст
Однако, имеющиеся результаты спорны
«…в отсутствие точных данных ориентироваться на суррогатные точки, отражающие перфузию – диурез, лактат, принимая во внимания нормальное АД данного пациента, причину остановки сердца и тяжесть дисфункции миокарда. При этом стоит помнить, что картина может быть смазана»
САД 65-85 – «серая зона индивидуализации»
Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2015 Dec;29(4):485-95. The optimal hemodynamics management of post-cardiac arrest shock. Pellis T, Sanfilippo F, Ristagno G.

Дисфункция миокарда
I – ИМ, II – реперфузионное повреждение (8-24ч)
Нарушение сократительной функции – уменьшение ФВ – падение МОК – гипотензия
Добутамин (15 нг/кг/мин):
«-» увеличивает потребление энергии
«-» риск аритмий
«-» может усилить ишемию
Circulation. 2008 Dec 2;118(23):2452-83. Post-cardiac arrest syndrome: epidemiology, pathophysiology, treatment, and prognostication. A consensus statement from the International Liaison Committee on Resuscitation, Neumar RW, Nolan JP, Adrie C.

Левосимендан
Возможная альтернатива - Левосимендан:
«+» увеличивает чувствительность миоцита к Са
«+» нет дополнительного потребления энергии
«+» меньше риск аритмий
«-» для ПРБ эффект пока доказан лишь в экспериментах на животных и описаниях случаев

JAMA. 2007 May 2;297(17):1883-91.
Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial.
Mebazaa A1, Nieminen MS, Packer M,

Int J Cardiol. 2016 Jul 15;215:26-31. Effect of baseline characteristics on mortality in the SURVIVE trial on the effect of levosimendan vs dobutamine in acute heart failure: Sub-analysis of the Finnish patients.
Kivikko M, Pollesello P1, Tarvasmäki T/
При анализе финской подгруппы левосимендан имел значимый эффект!

Милринон
*↓ФДЭIII
*Содержится в рекомендация по лечению ОСН:
ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC.
Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: executive summary. J Am Coll Cardiol. 2013;62:1495–1539.
*Данные об эффективности спорны
мета-анализ и систематический обзор не показали эффекта при ОСН у пациентов в критическом состоянии (НО: сравнивали милринон, добутамин, левосимендан, плацебо, вазопрессоры – риск гетерогенности и смещения!!! Данные не точны)
Intensive Care Med. 2016 Sep;42(9):1322-35. Milrinone for cardiac dysfunction in critically ill adult patients: a systematic review of randomised clinical trials with meta-analysis and trial sequential analysis. Koster G, Bekema HJ, Wetterslev J

Дисфункция миокарда
Impella 2.5

Ишемия/реперфузия
Сочетание дисфункции миокарда (кардиогенный шок) и сосудистой недостаточности (дистрибутивный шок)
Нарушение тонуса сосудов в следствие эндотоксинемии (реперфузия) есть ни что иное как сепсисоподобный синдром (sepsis-like syndrome)

Парадокс
Сепсисоподобный синдром предлагают лечить ровно так же, как гипотензию вызванную септическим шоком!
30 мл/кг кристаллоидов до ЦВД 8-12 ммртст, САД>65 ммртст, Scv>70%, с последующим назначением норадреналина
Emerg Med Clin North Am. 2015 Aug;33(3):691-712. Postcardiac Arrest Management. Rittenberger JC, Doshi AA, Reynolds JC;
Но при сепсисе церебральная перфузия обычно более стабильна, гипотония вызвана нарушением тонуса сосудов: можно ли так просто применять тот же алгоритм?

Парадокс
Хм… 30 мл/кг до ЦВД 8-12 и САД>65
Что-то мне это напоминает…

A systematic review and meta-analysis of early goal-directed therapy for septic shock: the ARISE, ProCESS and ProMISe Investigators ICM Volume 41, Issue 9 / September , 2015).

Heart. 2015 Dec;101(24):1943-9. Sep 18. Post-resuscitation care following out-of-hospital and in-hospital cardiac arrest. Girotra S, Chan PS, Bradley SM.

Лечение по строгому протоколу не заменит оценку генеза гипотонии в каждом конкретном случае с подбором наиболее адекватной тактики лечения

Оптимизация дыхания

Поддержание проходимости ВДП
Догоспитальная интубация требует прерывания компрессий грудной клетки
Ann Emerg Med. 2009 Nov;54(5):645-652. 2009 Jul 2. Interruptions in cardiopulmonary resuscitation from paramedic endotracheal intubation. Wang HE1, Simeone SJ, Weaver MD, Callaway CW.

Недостаточно данный в пользу догоспитальной интубации
Ann Emerg Med. 2014 Aug;64(2): 163-4.Does advanced airway management improve outcomes in adult out-of-hospital cardiac arrest? Carlson JN1, Reynolds JC2.
Поддержание проходимости ВДП

Именно непрерывность компрессий может улучшить выживаемость
Circulation. 2009 Sep 29;120(13):1241-7. Sep 14. Chest compression fraction determines survival in patients with out-of-hospital ventricular fibrillation. Christenson J, Andrusiek D, Everson-Stewart S et al;
Поддержание проходимости ВДП

Оксигенация
Гипоксия (PaO2<60 или PaO2/FiO2<300) и гипероксия (PaO2>300ммртст) приводят к увеличению летальности
JAMA. 2010 Jun 2;303(21):2165-71. Association between arterial hyperoxia following resuscitation from cardiac arrest and in-hospital mortality. Kilgannon JH1, Jones AE, Shapiro NI et al.

Оксигенация
Основная рекомендация – поддержание SaO2 94-96%

Вентиляция
Реакция барорецепторов сохранена: гиперкапния – ↑ВЧД, гипокапния – ишемия
В настоящий момент рекомендуется поддержание нормокапнии (CO2 35-45 ммртст)

Вентиляция

Гиперкапния?!
Есть данные о протективном влиянии гиперкапнии
Crit Care Med. 2014 Jun;42(6):1463-70. Arterial blood gas tensions after resuscitation from out-of-hospital cardiac arrest: associations with long-term neurologic outcome. Vaahersalo J, Bendel S, Reinikainen M.
Resuscitation. Schneider AG, Eastwood GM, Bellomo R, et al. Arterial carbon dioxide tension and outcome in patients admitted to the intensive care unit after cardiac arrest. 2013; 84:927–934.
Но есть ли смысл от большего притока крови? (Учитывая гипотермию)

Гиперкапния
Ждём результатов текущего многоцентрового РКИ

Оптимизация дыхания: кратко
Curr Opin Crit Care. 2015 Jun;21(3):195-201. Haemodynamic and ventilator management in patients following cardiac arrest. Topjian AA, Berg RA, Taccone FS.

Нейропротекция

Диагностика
Базовый неврологический осмотр (может быть отложен вплоть до 72 часов!)
Оценка сознания у интубированных пациентов по FOUR (польза и воспроизводимость сравнимы с ШКГ)
Crit Care. 2010;14(2):R64. 2010 Apr 14. Inter-rater reliability of the Full Outline of UnResponsiveness score and the Glasgow Coma Scale in critically ill patients: a prospective observational study. Fischer M1, Rüegg S, Czaplinski A.
Прогнозирование неврологического исхода невозможно при использовании одного инструмента! – только сочетание!

Диагностика
Crit Care. 2010;14(2):R64. 2010 Apr 14. Inter-rater reliability of the Full Outline of UnResponsiveness score and the Glasgow Coma Scale in critically ill patients: a prospective observational study. Fischer M1, Rüegg S, Czaplinski A

Терапевтическая гипотермия (ТГ)
Защитный эффект известен давно, но важно конкретизировать нюансы:
Оптимальная температура?
Время начала/продолжительности?
Способ достижения ТГ?
Показания/противопоказания?
Универсальность?

Оптимальная t
Накоплены убедительные данные о пользе ГТ 32-34С 12-24ч по сравнение с отсутствием контроля t
Cochrane Database Syst Rev. 2016 Feb 15;2:CD004128. Hypothermia for neuroprotection in adults after cardiopulmonary resuscitation. Arrich J1, Holzer M, Havel
Казалось, вопрос закрыт, но…

TTM trial (n=939)
В исследовании сравнили есть ли разница между 33С и 36С

TTM trial (n=939)
Нет разницы в смертности и неврологическом исходе!

Оптимальная t?
ILCOR: «Мы признаем, что некоторые врачи могут принять решение об использовании целевой температуры 36С»
ERC: «…теперь есть вариант целевой температуры 36С, вместо ранее рекомендованной 32-34С»
AHA: «Мы рекомендуем поддерживать температуру 32-36С»
Cochrane Database Syst Rev. 2016 Feb 15;2:CD004128. Hypothermia for neuroprotection in adults after cardiopulmonary resuscitation. Arrich J1, Holzer M, Havel

Оптимальная t?
ТГ изучена для остановок сердца по причине ФЖ/ЖТ, как быть с другими причинами?
Как быть с внутрибольничными остановками кровообращения?

Индукция/поддержание
Контроль температуры ядра тела (предпочтительно в центральной вене, т.к. ректальная температура может колебаться ±1,5С)

ЦЕЛЕВОЙ ТЕМПЕРАТУРНЫЙ МЕНЕДЖМЕНТ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ ЦАРЕВ А.В. Медицина неотложных состояний 2014 7(62): 186-191

Индукция/поддержание
Инфузия холодного раствора позволяет быстрее достичь цели, но это не влияет на летальность (49% / 38%, р=0,44) и неврологический исход (36% / 28,4%, р=0,11), но возможен рост осложнений.
Circulation. 2015 Jul 21;132(3):182-93. 2015 Jun 19. Endovascular Versus External Targeted Temperature Management for Patients With Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Randomized, Controlled Study. Deye N, Cariou A, Girardie P.

Дрожь/седация
Дрожь не даёт достичь целевую t, и резко увеличивает скорость согревания!
Для подавления дрожи используются седативные:
Пропофол (вплоть то 50 нг/кг/мин)
Фентанил (0,1-0,5 нг/кг/ч)
Дексмедетомидин (побочные эффекты!)
Мидазолам (2-10 мг/ч) – наименьшими кардиоваскулярными эффектами, но аккумулируется
Использование миорелаксантов мешает распознаванию с у д о р о г !

Согревание
Максимально постепенно
0,20 – 0,25 С/ч !
Подавление дрожи!

Фармакологическая нейропротекция

Эритропоэтин
В экспериментах показано уменьшение реперфузионного повреждения
Недавнее многоцентровое РКИ не показало эффекта при постреанимационной болезни, при этом в группе вмешательства чаще наблюдались побочные эффекты (22,6% / 14,9%, р=0,03), в том числе тромбозы (12,4% / 5,8%, р=0,01)
J Am Coll Cardiol. 2016 Jul 5;68(1):40-9.2016.04.040. Early High-Dose Erythropoietin Therapy After Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Multicenter, Randomized Controlled Trial. Cariou A, Deye N, Vivien B.

Прогестерон/ВитД
Прогестерон – перспективный нейропротектор, имеющий доказательную базу, снижающий летальность при ЧМТ
В клинических исследованиях установлено, что комбинация Прогестерон/ВитД действует более эффективно чем один прогестерон.
Adv Biomed Res. 2012;1:58. 2012 Aug 28. Comparison of the administration of progesterone versus progesterone and vitamin D in improvement of outcomes in patients with traumatic brain injury: A randomized clinical trial with placebo group. Aminmansour B, Nikbakht H, Ghorbani A.

Цитиколин
Доказана польза при ишемическом инсульте
При ПРБ – лишь данные экспериментальных исследований
J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016 Aug;25(8):1984-96. 2016 May 24. Citicoline for Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Formal Meta-analysis of Randomized, Double-Blind, and Placebo-Controlled Trials. Secades JJ, Alvarez-Sabín J, Castillo J.

Сукцинаты

Универсал?
Реамберин: результаты клинических исследований в хирургии и интенсивной терапии за последние пять лет Яковлев А.Ю., Улитин Д.Н. Медицинский алфавит. 2012. Т. 3. № 18. С. 54-58.

Механизм действия
При критическом состоянии нарушается продукция энергии в цикле Кребса (т.к. лимитирована работой сукцинатдегидрогеназы)
Сукцинаты предоставляют субстрат для нормальной работы цикла Кребса
Реперфузия (восстановление притока О2) не приведёт к нормализации оксигенации тканей, т.к. нет энергии! Несмотря на избыток О2.
Протезирование энергетической функции обеспечивает антигипоксическое действие
Энергетический дефицит при критических состояниях: значение сукцинатов. Орлов Ю.П. Медицинский алфавит. 2013. Т. 3. № 7. С. 27-32.

http://1med.tv/archive/meropriyatiya/farmakologicheskaya-profilaktika-pokd-vozmozhno-li-eto.html?PROP=22
ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА С ПРИМЕНЕНИЕМ РЕАМБЕРИНА Минина К.З., Демина Т.В., Килимниченко О.И., Хомяков А.Н., Титова Т.П., Степанова А.А. Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2009. Т. 10. № 2. С. 184-186.
КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РЕАМБЕРИНА ПРИ НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЯХ ПО ДАННЫМ МЕТА-АНАЛИЗА Мазина Н.К., Мазин В.П., Коваленко А.Л. Фармакоэкономика: теория и практика. 2014. Т. 2. № 4. С. 18-25.
ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ЦИТОПРОТЕКЦИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ КАРОТИДНОЙ ЭНДАРТЕРЭКТОМИИ Стрепетов Н.Н., Пономарев Э.А., Маскин С.С. Современные проблемы науки и образования. 2016. № 2. С. 49.
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РЕАМБЕРИНА ПРИ КОРРЕКЦИИ ОКСИДАНТНОГО СТРЕССА У БОЛЬНЫХ С ТЯЖЁЛОЙ ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ Кулакова С.А., Карпов П.А., Григоренко А.П. Медицина и образование в Сибири. 2012. № 1. С. 33.
ВЛИЯНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА ЛЁГОЧНУЮ ДИСФУНКЦИЮ У БОЛЬНЫХ АКУШЕРСКИМ СЕПСИСОМ Яковлев А.Ю., Зайцев Р.М., Зубеев П.С., Мокров К.В., Баландина А.В., Гущина Н.Н., Кучеренко В.Е. Антибиотики и химиотерапия. 2011. Т. 56. № 3-4. С. 41-45.
ОБОСНОВАНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ В ОСТРЕЙШЕМ И ОСТРОМ ПЕРИОДАХ ИНФАРКТА МОЗГА Масленникова М.И. В сборнике: Материалы X Юбилейной Международной научно-практической конференции молодых ученых-медиков Под редакцией В.А. Лазаренко, И.Э. Есауленко, Р.Ш. Хасанова. 2016. С. 35-37.

Нейропротекция всегда будет находиться под пристальным взором скептиков, однако на сегодняшний день есть данные, которые нельзя игнорировать, и которые говорят о жизнеспособности этой идеи

http://sci-hub.cc/