СИСТЕМА РЕГИСТРАЦИИ НОВЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ IN VITRO ДИАГНОСТИКИ: СРАВНЕНИЕ РОССИЙСКОГО И МИРОВОГО ОПЫТА

«Новый подход»
к технической гармонизации
Для медицинских изделий существуют три группы Директив, которые содержат исчерпывающие определения и существенные требования к безопасному применению, обращению на рынке, производству, обеспечению и контролю качества, контролирующим органам и т.п.

Директивы устанавливают "существенные требования" к безопасности, проектированию и изготовлению ИМН, которым они должны отвечать при производстве и помещении на рынок.
Гармонизированные европейские стандарты по предотвращении рисков, связанных с проектированием, изготовлением и упаковкой ИМН составляются европейскими органами по стандартизации на основе существенных требований. Эти стандарты не носят принудительного характера и издаются в Официальном Журнале Европейского союза в форме национальных стандартов с идентичным содержанием.
Признается, что любое изделие, изготовленное в соответствии с согласованными стандартами, соответствует существенным требованиям.

За оценку соответствия несут ответственность непосредственно изготовители или их уполномоченные представители, а также, более редко, специальные органы, которые определяются Государствами - членами ЕС.
Процедуры оценки соответствия изделий и существенные требования базируются на модульном подходе, изложенном в Решении Совета 93/465/EEC по маркировке соответствия ЕС: Council Decision 93/465/EEC on the CE conformity marking.

Директивы содержат процедуры оценки соответствия, которые зависят от типа изделий и типа имеющихся рисков. Кроме случаев изделий низкого риска, в этих процедурах всегда задействованы независимые организации, так называемые Notified Bodies, определяемые и проверяемые национальными властями.

ПРИБЛИЗИТЕЛЬНОЕ КОЛИЧЕСТВО ИМН
III класс: высокий риск
IIВ класс: средний риск
IIА класс: средний риск
I класс: низкий риск
сотни
тысячи
десятки тысяч
сотни тысяч

EU Directives
The Medical Devices Directive (MDD) – применяется для всех медицинских изделий и аксессуаров кроме средств in vitro диагностики, имплантации , лекарственных и косметических средств, органов и тканей человека.
The Active Implantable Medical Devices Directive (AIMDD) – применяется для всех активных устройств (приборов) и соответствующих аксессуаров, предназначенных для имплантации в организм человека.
The In Vitro Diagnostics Directive (IVDD) – применяется для всех медицинских устройств (приборов) и тест-систем, используемых вне организма пациента для диагностики медицинского состояния (статуса) пациента.

EU Directives
The In Vitro Diagnostics Directive (IVDD) – применяется для всех медицинских устройств (приборов) и тест-систем, используемых вне организма пациента для диагностики медицинского состояния (статуса) пациента.
7.12.98 EN Official Journal of the European Communities L 331/1
I
(Acts whose publication is obligatory)
DIRECTIVE 98/79/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL
of 27 October 1998
on in vitro diagnostic medical devices

‘Medical device` means any instrument, apparatus, appliance, material or other article, whether used alone or in combination, including the software necessary for its proper application, intended by the manufacturer to be used for human beings for the purpose of:
- diagnosis, prevention, monitoring, treatment or alleviation of disease,
- diagnosis, monitoring, treatment, alleviation or compensation for an injury or handicap,
- investigation, replacement or modification of the anatomy or of a physiological process,
- control of conception,
and which does not achieve its principal intended action in or on the human body by pharmacological, immunological or metabolic means, but which may be assisted in its function by such means;

DIRECTIVE 98/79/EC on in vitro diagnostic medical devices
Изделие медицинского назначения (ИМН) для диагностики in vitro - это любое ИМН,
которое является реагентом, производным реагента, калибратором, контрольным материалом, набором, инструментом, прибором, оборудованием, системой, применяемыми отдельно или в комбинации,
и которое предназначено изготовителем для использования in vitro для исследования образцов крови и тканей, взятых из организма человека, исключительно или преимущественно ради получения информации:
- касающейся физиологического или патологического состояния, или
- касающейся врожденных аномалий, или
- определяющей безопасность и совместимость с потенциальными реципиентами, или
- в целях терапевтического мониторинга.

DIRECTIVE 98/79/EC on in vitro diagnostic medical devices
Приложение II
Список A
- Изделия для определения группы крови: AB0, резус (C, c, D, E, e) anti-Kell,
- изделия, для определения маркеров ВИЧ-инфекции (ВИЧ 1 и 2), HTLV I и II, гепатитов B, C и D.
full quality assurance
или
EC type-examination
совместно с
production quality assurance

DIRECTIVE 98/79/EC on in vitro diagnostic medical devices
Приложение II
Список В
- Изделия для определения сахара в крови,
- изделия, для выявления краснухи, токсоплазмоза, фенилкетонурии, хламидиоза, ЦМВ-инфекции,
- …
full quality assurance
или
EC type-examination
совместно с
production quality assurance или
EC verification

ANNEX X
CE MARKING OF CONFORMITY
The CE conformity marking shall consist of the initials ‘CE’ taking the following form:
— If the marking is reduced or enlarged the proportions given in the above graduated drawing must be respected,
— the various components of the CE marking must have substantially the same vertical dimension, which may not be less than 5 mm. This minimum dimension may be waived for small-scale devices.

В отношение ИМН для in vitro диагностики приняты общие технические условия: Common Technical Specifications (CTS), устанавливающие соответствующие критерии оценки и переоценки эксплуатационных показателей, критерии выпуска партии, методы и материалы сравнения.

[Code of Federal Regulations]
[Title 21, Volume 8]
CHAPTER I- FOOD AND DRUG ADMINISTRATION, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES (CONTINUED)
PART 809 - IN VITRO DIAGNOSTIC PRODUCTS FOR HUMAN USE
Subpart A--General Provisions
Sec. 809.3 Definitions.
(a) In vitro diagnostic products are those reagents, instruments, and systems intended for use in the diagnosis of disease or other conditions, including a determination of the state of health, in order to cure, mitigate, treat, or prevent disease or its sequelae. Such products are intended for use in the collection, preparation, and examination of specimens taken from the human body. These products are devices as defined in section 201(h) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the act), and may also be biological products subject to section 351 of the Public Health Service Act.

Device Class and Regulatory Controls
Class I. General Controls
With Exemptions
Without Exemptions
Class II. General Controls and Special Controls
С освобождением
Без освобождения
Class III. General Controls and Premarket Approval

Класс I. Общий контроль включает:
Регистрацию предприятий (Establishment Registration, по Форме FDA 2891), которые обязаны регистрироваться в соответствии с 21 CFR, частью 807.20, таких как изготовители, дистрибьюторы, перепаковщики.
Иностранные предприятия, однако, не обязаны регистрироваться в FDA.
Внесение в список медицинских изделий (Medical Device Listing, по Форме FDA 2892), продаваемых на рынке. Производство медицинских изделий в соответствии с GMP (21 CFR, часть 820).
Маркировку медицинских изделий в соответствии с предписанным в 21 CFR, часть 801 или 809.
Подачу предпродажного уведомления (premarket notification [510 (k)]).

Класс II. Общий контроль и специальный контроль
Специальный контроль может включать специальные требования к маркировке, обязательные стандарты эксплуатационных показателей и послепродажное наблюдение

Класс III. Общий контроль и предпродажное одобрение/лицензирование (Premarket Approval)
CBER регулирует медицинские изделия, участвующие в сборе, обработке, анализе, изготовлении и применении лицензированной крови, компонентов крови и клеточных препаратов. CBER регулирует наборы для диагностики ВИЧ, HTLV и парентеральных гепатитов.
CBER разработал план действий для обеспечения соответствия между политикой и процедурами CBER и CDRH в отношении медицинских изделий.

The Global Harmonisation Task Force (GHTF) on medical devices
(Целевая группа глобальной гармонизации обращения медицинских устройств)
GHTF – группа, включающая представителей национальных властей, регулирующих обращение медицинских устройств, и представителей соответствующих отраслей промышленности из Соединенных Штатов, Канады, Австралии, Европейского союза, и Японии.

Несоответствие правил обращения отечественной продукции требованиям международных стандартов - один из главных барьеров в попытках прорваться во всемирное торговое пространство. Большим шагом вперед в этом направлении стало принятие закона «О техническом регулировании».

Двухуровневая система технических регламентов и национальных стандартов. Первые обязательны для исполнения, для вторых установлен статус добровольных.
В технических регламентах должны быть прописаны минимально необходимые требования к безопасности продукции.
Цель - "защита жизни и здоровья людей, сохранность государственного и личного имущества, охрана окружающей среды и предупреждение действий, вводящих в заблуждение приобретателей".

Национальные стандарты будут содержать дополнительные требования к качеству продукции (вместо ГОСТов, ОСТов, СНиПов, СанПиНов и т.д.)
Соответствие продукции национальным стандартам подтверждается добровольной сертификацией, техническим регламентам - обязательной сертификацией либо принятием декларации о соответствии.
Положения технических регламентов и национальных стандартов должны быть согласованы (гармонизированы) с соответствующими международными стандартами.

Статья 12. Принципы стандартизации
Стандартизация осуществляется в соответствии с принципами:
добровольного применения стандартов;
максимального учета при разработке стандартов законных интересов заинтересованных лиц;
применения международного стандарта как основы разработки национального стандарта, за исключением случаев, если такое применение признано невозможным вследствие несоответствия требований международных стандартов климатическим и географическим особенностям Российской Федерации, техническим и (или) технологическим особенностям или по иным основаниям либо Российская Федерация в соответствии с установленными процедурами выступала против принятия международного стандарта или отдельного его положения;

Проект национального стандарта «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» разработан Ассоциацией инженеров по контролю микрозагрязнений (АСИНКОМ) по заданию Минздрава России при поддержке Госстандарта России.
Проект национального стандарта «Надлежащая производственная практика (GMP)» подготовлен АРФП .
Оба проекта – адаптированный перевод Правил производства лекарственных средств ЕС
(GMP EC)

На основе этих проектов в марте 2004 года техническим комитетом по стандартизации ТК 458 был одобрен национальный стандарт «Правила производства и контроля качества лекарственных средств»

Закон «О медицинских изделиях» существует только в проекте.
Сроки разработки технических регламентов и национальных стандартов для медицинских изделий неизвестны.

Санитарно-эпидемиологические правила
СП 3.3.2.1288-03
"Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов"
Дата введения 25 июня 2003 г.
Определений нет никаких.
Есть отличия по МИБП, вводимым и не вводимым людям.
Является аналогом национального стандарта по правилам производства МИБП.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО (Medicinal product)
Любое вещество или комбинация веществ, предназначенное для лечения или профилактики заболеваний у людей или животных
Любое вещество или комбинация веществ, которое может вводиться людям или животным с диагностическими целями, а также для восстановления, корректировки или изменения физиологических функций людей или животных, тоже рассматривается как лекарственное средство.
GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL PRODUCTS

Медицинские иммунобиологические препараты (МИБП) ранее регистрировались обособленно от лекарственных средств.
Существовали разные ОСТы и РД.
Сейчас в соответствии с действующим законодательством МИБП – частный случай лекарственных средств.

Медицинские иммунобиологические препараты (МИБП):
препараты для лечения, профилактики и диагностики инфекционных и других заболеваний человека, приготовленные, в основном, из сырья биологической и микробиологической природы.

Санитарные правила СП 3.3.2.015-94
"Производство и контроль медицинских иммунобиологических
препаратов для обеспечения их качества"
(утв. постановлением Госкомсанэпиднадзора РФ от 12 августа 1994 г.)
Good Маnufacture Practice
4.13. Медицинские иммунобиологические препараты (МИБП).
Лекарственные средства, предназначенные для иммунопрофилактики, иммунотерапии и диагностики инфекционных и неинфекционных болезней и аллергических состояний. Такими препаратами являются вакцины, анатоксины, бактериофаги, эубиотики, иммуноглобулины, сыворотки, диагностические препараты, аллергены, питательные среды.
?

Средства in vitro диагностики инфекционных болезней в РФ рассматриваются на практике как лекарственные средства.
Однако напрямую это следует не из текста Федерального Закона, а только из текста подзаконных актов.

Федеральный закон от 22 июня 1998 г. № 86-ФЗ
«О лекарственных средствах»
(с изменениями от 2 января 2000 г., 30 декабря 2001 г., 10 января 2003 г.)
Лекарственные средства - вещества, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезни, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, микроорганизмов, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий…

Федеральный закон от 22 июня 1998 г. № 86-ФЗ
«О лекарственных средствах»
(с изменениями от 2 января 2000 г., 30 декабря 2001 г., 10 января 2003 г.)
…К лекарственным средствам относятся также вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью и предназначенные для производства и изготовления лекарственных средств.
Иммунобиологические лекарственные средства - лекарственные средства, предназначенные для иммунологической профилактики и иммунологической терапии.

Отраслевой стандарт ОСТ 42-510-98
"Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)
(утв. Минздравом РФ 25 февраля 1998 г.)
(Введен в действие совместным приказом Минздрава РФ и Минэкономики РФ
от 3 декабря 1999 г. N 432/512)
(с изменениями от 29 декабря 2001 г.)
В первоначальном варианте написан только для ЛС и без упоминания МИБП.
Настоящий стандарт распространяется на все группы лекарственных средств, определенных отраслевым стандартом "Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения" N 91500.05.001-00.

Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001.00
"Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения"
(утвержден приказом Минздрава РФ от 1 ноября 2001 г. N 388)
Приложение 1
Лекарственные формы. Термины и определения
Основные группы медицинских иммунобиологических лекарственных средств
Диагностические иммунобиологические лекарственные средства - лекарственные средства, предназначенные для диагностики инфекционных заболеваний.
Иммунобиологические лекарственные средства - лекарственные средства, предназначенные для иммунологической профилактики и иммунологической терапии.
иммунобиологические

Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001.00
"Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения"
(утвержден приказом Минздрава РФ от 1 ноября 2001 г. N 388)
Приложение 2
Перечень разделов фармакопейных статей и фармакопейных статей на лекарственные средства конкретных предприятий - производителей лекарственных
XIV. Иммунобиологические лекарственные средства (аллергены, аллергоиды, анатоксины, бактериофаги, вакцины, иммуноглобулины (антитела), иммуномодуляторы, диагностические препараты)
Диагностические препараты
Тест-системы иммуноферментные и на основе полимеразной цепной реакции
Бактериологические питательные среды
Иммунобиологические лекарственные средства - лекарственные средства, предназначенные для иммунологической профилактики и иммунологической терапии.

Диагностические средства неинвазивного применения по мере развития новых технологий все в большей степени становятся похожими на сложные приборы.
Отнесение их к лекарствам будет препятствовать их скорейшему внедрению.

ArrayTube System

Одновременные множественные количественные иммуноферментные анализы
Хемилюминисценция
90 биочипов в кассете

Препараты для in vitro диагностики необходимо исключить из лекарственных средств и рассматривать в соответствии с международной практикой как медицинские изделия.
Для этого также нужно изменить систему регистрации.

После редактирования ФСП с сопроводительными письмами следует по маршруту Фармкомитет > ГИСК > Предприятие > ГИСК > Фармкомитет.
При этом некоторые замечания Фармкомитета к ФСП принимаются, а некоторые – вызывают дискуссию между Фармкомитетом и ГИСКом и/или предприятием.
(Одна из причин дискуссий – применение к МИБП нормативов, разработанных для лекарств.)
В ГИСКе происходит аттестация препарата и нормативной документации по существу.

Требования к деталям оформления ФСП в последнее время регулярно и часто видоизменяются, в результате проект ФСП может курсировать по маршруту Фармкомитет > ГИСК > Предприятие > ГИСК > Фармкомитет не один раз.
После окончательного согласования происходит рассмотрение ФСП на комиссии Фармкомитета.
•При возникновении там новых замечаний маршрут Фармкомитет > ГИСК > Предприятие > ГИСК > Фармкомитет повторяется.

Целесообразно отдать функцию утверждения НД в одни руки.
ГИСКу им. Л.А. Тарасевича следует придать международно-признанный статус уполномоченного органа (notified body) по контролю качества средств in vitro диагностики инфекционных болезней, что вместе с новым законодательством позволит выйти отечественным средствам in vitro диагностики на рынок развитых стран.

Нормативная документация в соответствии с международными стандартами
Введение автоматизированной компьютерной системы регистрации (оценки соответствия) НД
Установление нормативных сроков испытаний медицинских изделий и утверждения НД
Юридические преобразования не должны быть поводом для остановки производства