Тромботические микроангиопатии

Тромботическая микроангиопатия :
ТМА - гетерогенная группа заболеваний, объединенных общностью гистологической картины и клинических проявлений при различии патогенетических механизмов
Актуальность проблемы ТМА обусловливают:
Рост распространенности ТМА повсеместно в мире
Неблагоприятный прогноз при естественном течении (тяжелое или катастрофическое течение с быстрым развитием терминальной почечной или полиорганной недостаточности)
Недостаточная информированность врачей

ADAMTS-13 60%
С3
а-ГУС:микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения, хроническая ТМА с поражением почек, миокарда, легких, нервной системы
преэклампсия
Кесарево сечение
ЭХО КГ:
ФВ 60%
Rg: интерстициальный отек легких.
кашель
ИВЛ
дизартрия

Moschcowitz E. Hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries: a hitherto undescribed disease
Proc N Y Pathol Soc. 1924;24:21–24
Б-я 16лет, с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, фульминантным развитием полиорганного поражения (головной мозг, сердце, почки).
Летальный исход через 6 дней от начала болезни. Причина смерти – полиорганная недостаточность (мозговая кома, острая почечная и сердечная недостаточность).
Гистологическая картина: распространенный тромбоз терминальных артериол и капилляров
ТМА: начало истории
Д-р Эли Мошковиц

SINGER K. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura; hemorrhagic diathesis with generalized platelet thromboses Blood. 1947; 2(6): 542-554
SIMMERS WSC. Thrombotic microangiopathic haemolytic anemia (thrombotic microangiopathy) Br. Med.j. 1952; 2: 897 - 903
Von GASSER C. et al. Hamolytischuramische Syndrome: Bilaterale Nierenrindennekrosen beiakuten erworbenen
hamolytischen Anamien
Schweiz Med Woch. 1955;85:905–909
Первые этапы изучения ТМА
Д-р Конрад фон Гассер

ТМА –клинико-морфологический синдром
Гистологически: ТМА представляет собой тип повреждения сосудов МЦР, представленный отеком эндотелиальных клеток с их отслойкой от БМ, накоплением в субэндотелиальном пространстве аморфного материала (клеточный детрит, фибриноген) и окклюзией просвета сосудов тромбами, содержащими тромбоциты и фибрин
Клинически: ТМА проявляется микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА), тромбоцитопенией, лихорадкой, ишемическим поражением различных органов, в первую очередь, почек и ЦНС.

Что такое тромботическая микроангиопатия
(механизмы развития основных симптомов)
ТМА – особый тип поражения мелких сосудов, при котором развивается их тромбоз и воспаление сосудистой стенки. В основе ТМА лежит повреждение эндотелия с последующим тромбообразованием, начинающимся в поврежденных участках, где происходит контакт тромбоцитов и плазменных факторов коагуляции с обнажившимся субэндотелием
В процессе тромбообразования происходит «потребление» тромбоцитов, идущих на образование тромба
В результате контакта с тромбами, заполняющими просвет мелких сосудов, происходит повреждение эритроцитов и их разрушение (механический гемолиз)
Таким образом, основные клинические проявления ТМА - ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ и ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

Этиологическая классификация ТМА
STEC-ГУС
Атипичный ГУС
Вторичные
ТМА
ТТП
ТТП: ADAMTS 13 < 10%
-Генетическая
- Анти- ADAMTS13- антитела
Дисрегуляция альтернативного пути комплемента:
Мутации CFH, CFI, MCP, THBD, C3, CFB
- Анти CFH антитела
- Shiga-токсин продуцирующая E.coli
Shigella dis. I типа
Str. pneumonia, продуцирующий нейраминидазу
Беременность:
- Преэклампсия
- HELLP синдром
Заболевания:
- СКВ, КАФС,
склеродермия
ВИЧ
Злокачественная АГ
Гломерулопатии
Грипп H1N1
Опухоли
Лекарства:
Хинин, митомицин, цисплатин, гемцитабин,
Анти-VEGF препараты,
Ингибиторы кальцийнейрина, сиролимус,
Тиклопидин, клопидогрель, интерферон, валацикловир,
Оральные контрацептивы
Campistol J. et al. Nephrology 2015
Коморбидные состояния = триггеры ТМА

Тромботическая микроангиопатия как системная патология
ТМА – генерализованное поражение микроциркуляторного русла жизненно важных органов
Множественные тромбозы сопровождаются воспалением и
ишемией органов и тканей, приводя к повреждению почек, головного мозга, сердца, ЖКТ, легких и др.
В исходе ТМА развивается
полиорганная недостаточность
Клинические проявления различных форм ТМА, независимо от ее патогенеза, сходны
Tsai HM et al. Kid Int 2006; 70:16-23 Benz K et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:242-47 , Taylor CM et al Br J Haem. 2010;148:37-47
Гистологическая картина ТМА: 1.Почки; 2.Печени; 3.Миокарда; 4. Головного мозга
1.
2.
3.
4.

Классические проявления ТМА
Микроангиопатический гемолиз (МАГА): Кумбс - негативная гемолитическая анемия с высоким уровнем ЛДГ, низким гаптоглобином и шизоцитозом
Тромбоцитопения (потребления)
Острое почечное повреждение
Поражение ЦНС
Лихорадка
Noris M, 2009; Meri S, 2013; Riedl M et al, 2014, Goldberg RJ et al, 2014; Tsai HM, 2014

Тромботические микроангиопатии
Морфологические изменения при разных заболеваниях, входящих в группу ТМА, нередко практически одинаковы. В связи с этим в большинстве случаев невозможно гистологически отличить одну форму ТМА от другой, хотя механизмы повреждения различны
А
В
Б
Г
Е
Д

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП):
Классификация ТТП
ТТП- системная форма ТМА, в основе которой лежит тромбообразование в микроциркуляторном русле ряда органов, опосредованное сверхкрупными мультимерами фактора фон Виллебранда в условиях дефицита ADAMTS13
Эпидемиология:
Распространенность: 3.7 –4.5 /1млн
Пол: 70% – женщины
Возраст: 30 – 40 лет
Формы ТТП
Наследственная ТТП – 10% (синдром Upshaw-Schulman) = хроническая рецидивирующая ТТП:
Дефицит протеазы, расщепляющей фактор фон Виллебранда (ф.В) - ADAMTS 13 – вследствие мутаций гена, кодирующего синтез фермента
Идиопатическая ТТП – 90%
Антитела к ADAMTS 13 класса IgG, обладающие ингибиторным действием

Veyradier @ Coppo, 2011
кровоток
тромбоцит
ADAMTS13
ФВ
ADAMTS13 расщепляет фактор Виллебранда в плазме крови и на поверхности эндотелия
ADAMTS 13: Металлопротеаза, расщепляющая сверхкрупные мультимеры ф. фон Виллебранда (a disintegrin and metalloprotease, with thrombospondin-1–like domain)
Норма: 50 – 100%. В РФ 80-122% (П.В. Авдонин, 2010)
ТТП < 5%
Другие ТМА: Снижение
Эндотелий
Субэндотелиальный матрикс

Механизм действия ADAMTS-13:
у здоровых и больных ТТП
Moak JL. Hematology 2004; 408-422 металлопротеаза ADAMTS 13 является универсальным механизмом регуляции микроциркуляторного тромбообразования

Причины снижения активности ADAMTS13

Экспрессия ADAMTS-13 в почке
Manea M, Karpman D. Pediatr Nephrol 2009:24; 447-458

Гемолитико-уремический синдром

Причины гемолитико-уремического синдрома
Генетические
Неизвестные
Инфекционные
Иммунные
Диацилглицеролкиназа ε
(DGKE)

Классическая триада проявлений ГУС
Микроангиопатический гемолиз (МАГА): Кумбс - негативная гемолитическая анемия с высоким уровнем ЛДГ, низким гаптоглобином и шизоцитозом
Тромбоцитопения (потребления)
Острое почечное повреждение
При ГУС почки – основной «плацдарм» микротромбообразования
Возможные причины:
Фенестрированный эндотелий
Зависимость структурной и функциональной целостности эндотелия от баланса VEGF
Особые физико-химические свойства ткани почки (РН, электрический заряд, ионное равновесие и т.п.)
Noris M, 2009; Meri S, 2013; Riedl M et al, 2014, Goldberg RJ et al, 2014; Tsai HM, 2014

Типичный ГУС
Wolf 2004, NDT, 19:1687
STEC напрямую активирует комплемент
Нарушает нормальную регуляцию комплемента
Повреждает эндотелиальные клетки
Вызывает активацию тромбоцитов
Стимулирует активацию провоспалительных цитокинов
Escherichia Coli
O157:H7
О104:Н4
O111:H8
O103:H2
O121
O145
O26
O113

Атипичный гемолитико-уремический синдром:
Распространенность аГУС составляет
2-7 случаев на 1 000 000 населения.
Около 50 % больных аГУС - взрослые
Классификация аГУС:
Семейный - по крайней мере 2 случая в одной семье (10%)
Спорадический – наследственный анамнез отсутствует (90%)
Ультраредкое (орфанное) системное заболевание генетической природы с прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом из группы тромботических микроангиопатий (ТМА).
В его основе лежит неконтролируемая активация комплемента, обусловленная мутациями генов белков-регуляторов альтернативного пути комплемента (АПК) или, реже, антителами к фактору Н - основному регуляторному протеину АПК
Результатом активации АПК является повреждение эндотелиальных клеток с последующим генерализованным тромбообразованием в сосудах МЦР - так называемая комплемент-опосредованная ТМА

Заболевания почек, в развитии которых играет роль патология системы комплемента
Мембранозная нефропатия
Атипичный гемолитико-уремический синдром
Анти-БМК-болезнь (синдром Гудпасчера)
С3 гломерулопатия
(Болезнь плотных депозитов, С3 гломерулонефрит)
IgA нефропатия
Нефриты при ANCA-ассоциированных васкулитах
Трансплантация почки (ишемия-реперфузия)
Мембранопролиферативный ГН I типа
Тубулоинтерстициальное повреждение при массивной протеинурии
Катастрофический АФС (АФС-ассоциированная нефропатия)
Волчаночный нефрит
Преэклампсия/HELLP с-м
Wada T & Nangaku M. Kidney Int. 2013, A.DeVriese et.al. J Am Soc Nephrol 2015, K.Koscielska-Kasprzak et al. Arch Immunol Ther Exp. 2014 , Salvadori M et al. WJN 2015

Система комплемента: «всегда готова», быстро активируется, зависит от естественных регуляторов
Важный компонент естественной защитной иммунной системы
Активируется по типу ферментативно-каскадной реакции
аналогично плазменному звену системы гемостаза
Белки системы комплемента приобретают активность только при патологических состояниях
Постоянная готовность обеспечивает быстрый иммунный ответ 1
Простые триггеры, в том числе любые инфекции, травма и физические нагрузки ведут к быстрому усилению активности комплемента1,2
Быстрая амплификация ведет к мощным и разрушительным иммунным реакциям 2
Естественные ингибиторы комплемента сдерживают амплификацию и предотвращают неконтролируемую активацию комплемента 2
1.Holers VM et al. Immunol Rev. 2008;223:300-316.
2. Zipfel PF et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;4:372-378.

Биологические функции системы комплемента
Непосредственное уничтожение патологического агента (комплекс мембранной атаки – МАК)
Индукция фагоцитоза (C5a)
Индукция воспаления (С3а, С5а, C5b-9)
Прокоагулянтная активность (С5а, C5b-9)
Удаление ИК и клеточного детрита
Схематические изображения воздействия МАК на мембрану ЭК
МАК: C5b-9
E.coli

Всегда активирован
Комплемент – всегда активен, с возможностью дальнейшей активацией триггерами иммунной системы
Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4(3):359-395; Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-66; SOLIRIS® (eculizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; 2009.; Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11):1256-64; Meyers G et al. Blood. 2007;110(11):Abstract 3683; Hill A et al. Br. J. Hematol. 2010;149(3):414-425;
Постоянная активация системы комплемента нуждается в четкой регуляции
Альтернативный путь
Дополнительный путь активации
Лектиновый
Классический
Микробы
C3 + вода
Микробы
Антитела, ИК
Триггеры стимулируют комплемент
Дальнейшее усиление активации комплемента
Например, обычные инфекции (простуда, инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит/диарея), беременность, операции, стресс, физическая нагрузка, травма

Факторы, контролирующие активность комплемента
Регулируют активацию комплемента; Предотвращают чрезмерную активацию и повреждение собственных клеток и органов
Мутации в генах регуляторных белков комплемента, приводя к количественному или, чаще, функциональному дефициту, нарушают их регулирующую роль в отношении альтернативного пути активации
Мутации в генах С3 и фактора В усиливают активность комплемента
Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844–1859
Noris et al NEJM 2009 Oct 22; 361(17):1676-87
После инициации избыточная активация комплемента возможна только при нарушенной регуляции

В настоящее время генетические аномалии в системе комплемента идентифицируют у 60-70% больных аГУС
Расширяющееся использование секвенирования позволит идентифицировать мутации в генах комплемента у подавляющего числа больных5
References: 1. Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859. 2. Frémeaux-Bacchi V, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8:554-562. 3. Loirat C, et al. Pediatr Nephrol. 2015 Apr 11 [Epub ahead of print]. 4. Kavanagh D, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:15-20. 5. Laurence J. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(suppl 17):3-9.
Частота генетических аномалий комплемента у 214 пациентов с аГУС

Aтипичный ГУС - генетически обусловленное заболевание с неполной пенетрантностью
История семьи носителей мутации фактора Н
Noris et al., CJASN2010
В возрасте 82 года развился аГУС, больной погиб
У носителя мутации к 35 годам аГУС не развился
У 3 –х детей в раннем детстве развился аГУС: двое умерли, у третьего - терминальная ХПН
*

У взрослых пациентов выраженность клинических проявлений и исход аГУС одинаковы независимо от того, идентифицированы мутации или нет
1. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59. 2. Caprioli J et al. Blood 2006;108:1267-79

У 69% пациентов первый эпизод аГУС возник при воздействии триггера, усиливающего активацию комплемента (N=191*)1
Злокачественная артериальная гипертензия 8%
Трансплантация 5%
Гломерулопатии 4%
Системные заболевания** 2%
Злокачественные
новообразования 1%
Диарея/
гастроэнтерит 24%
Инфекция верхних дыхательных путей 18%
Беременность 7%
Наиболее частые триггеры
Менее частые триггеры
*Пациенты с несемейным аГУС
.
1. Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859.
У 31% пациентов аГУС триггеров
заболевания не выявлено
49%
20%
31%

Комплемент-активирующие состояния (КАС) могут вызвать развитие аГУС у предрасположенных лиц 1,2
Мутации в генах CFH, CFI, CFB, C3, MCP, THBD 1-4
Полиморфизмгенов CFH и CFHR12
Аутоантитела к CFH2,3
Другие неидентифицированные мутации 4
Предрасполагающие генетические факторы
1. Zuber J, et al. Transplant Rev (Orlando). 2013;27(4):117-125. 2. Noris M, et al. Nat Rev Nephrol. 2014;10(3):174-180. 3. Bresin E, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1(1):88-99. 4. Zuber J, et al. Nat Rev Nephrol. 2012;8:643-657. 5. Nester CM, et al. Mol Immunol. 2015;67(1):31-42. 6. Riedl M, et al. Semin Thromb Hemost. 2014;40(4):444-464. 7. Tsai Transfus Med Rev 2014 187-197. 8. Sperati CJ, Moliterno AR. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(3):541-559)

Патофизиология атипичного ГУС (последствия активации комплемента)
Нарушение регуляции альтернативного пути комплемента
Неконтролируемая активация комплемента в почке
С5-9 (МАК)
Повреждение эндотелия
Тромбоз
Тромбоцитопения
стеноз
Shear-stress
Фрагментация эритроцитов
С3а, С5а
Освобождение гистамина
сосудистая проницаемость
Отеки, жидкость в полостях
Повреждение и дисфункция
почек
ишемия
Нетромботический стеноз
Прямое повреждение
тромботический
Tsai HM Transf Med Rev 2014

Особенности поражения почек при
хронической комплемент-опосредованной ТМА
ОПН может не быть первым проявлением аГУС 1
17% больных демонстрируют лишь протеинурию и гематурию, без почечной недостаточности 1
У 30% больных в дебюте минимальные признаки нарушения функции почек
может манифестировать как ОПП или ХПН, так и изолированной протеинурией 3-8
Терминальная ХПН у многих пациентов развивается независимо от того, как манифестировала болезнь 2
1. Sellier-Leclerc et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2392-2400. 2. Caprioli et al. Blood. 2006;108:1267-7. 3. Mache et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1312-1316. 4. Al-Akash et al. Pediatr Nephrol. 2011;26:613-619. 5. Prescott et al. Am J Hematol. 2010;85:976-977. 6. Kose et al. Semin Thromb Hemost. 2010;36:669-672. 7. Waters et al. Am J Transplant. 2010;10:168-172. 8. Lapeyraque et al. Pediatr Nephrol. 2011;26:621-624.

У пациентов на гемодиализе продолжаются рецидивы ТМА и прогрессируют экстраренальные поражения
У больных аГУС, достигших ТПН, гемодиализ не предотвращает генерализацию системной ТМА1,2
У пациентов с аГУС2, получающих диализную терапию, рецидивируют острые эпизоды ТМА
Лабораторные признаки TMA (↑ЛДГ, ↓тромбоциты, ↓гемоглобин)
У этих больных более высок риск госпитализаций, связанных с разными причинами
1.Perkins RM, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:191-196.2. Brunelli SM et al. J Nephrol. 2015;28(3):361-367.
Риск госпитализации у пациентов аГУС, получающих ЗПТ vs пациентов с
«не-аГУС» ассоциированной ТПН

aГУС : особенности заболевания
Из-за генетического дефицита регуляторов комплемента aГУС следует рассматривать как длительно текущую хроническую системную болезнь, обусловленную комплемент-опосредованной TMA1,3,4
Комплемент-опосредованная TMA приводит к органному повреждению:
Внезапному и катастрофическому с быстрой потерей функции жизненно важных органов и внезапной смертью 2
ИЛИ
Прогрессирующему ухудшению функции жизненно важных органов с хронической полиорганной недостаточностью и преждевременной смертью 1,3,4
1. Noris M et al. N Engl J Med. 2009;361:1676-1687. 2. Sallee M et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:2028-2032. 3. Caprioli et al. Blood. 2006;108:
1267-1272. 4. Noris M et al. CJASN. 2010;10:1844-1859.

Атипичный ГУС как системная болезнь
больных аГУС имеют не менее одного экстраренального проявления, включая поражение ЦНС, сердца, лёгких, ЖКТ,
глаз и других органов
Более чем у 20% пациентов с аГУС наблюдаются внепочечные проявления заболевания
Поражение разных органов при аГУС может сочетаться с поражением почек во время острого эпизода или развиваться как единственное проявление ТМА даже в отсутствие ее гематологических и нефрологических признаков, в том числе и на гемодиализе
Из их:

Патофизиология внепочечных проявлений ТМА, опосредованной комплементом
Дисрегуляция комплемента
Дисрегуляция комплемента
Стенозы крупных артерий
Васкулопатии микроциркуляторного русла
Эндотелиальное повреждение
Эндотелиальная дисфункция
Химиотерапия, облучение
Ишемия-реперфузия, отторжение, CNI, m-TOR-ингибиторы
Гиперэстрогенемия
(при беременности)
Инфекции: EHEC, aspergillosis, CMV, EBV, H1N1, пневмококк
Десквамация эндотелия,миграция лейкоцитов, клеточная пролиферация, тромбозы, спазм, ишемия
Гангрена пальцев, кожные язвы, поражение сердца, ЦНС или другие проявления, полиорганная недостаточность

Клинические проявления системной ТМА при аГУС
Сердечно-сосудистые (43% )
Инфаркт миокарда
Тромбоэмболии
Кардиомиопатия
Сердечная недостаточность
ЦНС (48%)
Нарушение сознания, кома
Судороги
ОНМК, ТИА
Церебральная дисфункция
ЖКТ (30%)
Некрозы печени
Панкреатит, СД
Колит, диарея
Тошнота, рвота
Боли в животе
Почечные: ТПН более чем у 50% б-х
ОПН
Артериальная гипертония
Мочевой синдром
Прогрессирующая ХПН,
Диализ, трансплантация
Легочные
Одышка
Геморрагический альвеолит
Отек легких
Снижение качества жизни
Cлабость, вялость
Боли/Тревога
Ограниченная подвижность
Кровь
Гемолиз (МАГА)
Тромбоцитопения
Слабость
Глаза
Сосудистые окклюзии
Кожа
Язвы
Гангрена
Сосудистая проницаемость
Анасарка
Полостные отеки
Мышцы
рабдомиолиз

Частота экстраренальных проявлений при аГУС в целом и акушерском аГУС (%)
Материнская смертность– 29%
Перинатальная смертность – 29%
Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59
Коротчаева Ю.В., Козловская Н.Л. 2015

Синусовая тахикардия с ЧСС 105 в минуту. Элевация ST в III, avF и V1-V4 с формированием монофазной кривой, в III отведении и в avF c патологическим зубцом Q. Реципрокные изменения в виде депрессии ST в I, avL, V5,V6.
Б-й Ш., 18 лет
Клинический диагноз: Атипичный ГУС с поражением почек (рецидивирующее острое почечное повреждение, нефротический синдром), сердца (некоронарогенный инфаркт миокарда нижней локализации с распространением на верхушку, заднюю и переднюю стенки, осложнившийся рецидивирующей острой сердечной недостаточностью), головного мозга (поверхностные очаги ишемии в бассейнах терминальных ветвей передних правой и левой мозговых артерий и центральной ветви левой задней мозговой артерии)
Осложнения : Клиническая смерть от 27.11.2012

МРТ головного мозга больного Ш.: нарушение мозгового кровообращения в бассейнах терминальных ветвей правой и левой передних мозговых артерий и центральных ветвей левой задней мозговой артерии по ишемическому типу

Экстраренальные проявления атипичного ГУС
Демьянова К.А., Козловская Н.Л. 2015
Экстраренальные проявления часто развиваются внезапно, возможны в отсутствие проявлений TMA и могут быть фатальными4-7
Стенозы артерий
Периферическая гангрена
Ишемическое ОНМК
Окклюзии сосудов глаза
. Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(10):1844-1859. 2. Neuhaus TJ, et al. Arch Dis Child. 1997;76(6):518-521. 3. Loirat C et al. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:60. 4. Azukaitis K, et al. Pediatr Nephrol. 2014;29(7):1273-1277. 5. Loirat C, et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(10):3421-3425. 6. Sallee M, et al.
Nephrol Dial Transplant. 2010;25(6):2028-2032. 7. Hofer J, et al. Front Pediatr. 2014;2:97. 8. Malina M, et al. Pediatrics. 2013;131(1):e331-e335. 9. Ohanian M, et al. Clin Pharmacol. 2011;3:5-12. 10. Zheng X, et al. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2014;51:e62-e65.

Атипичный ГУС и острый панкреатит
Причина частого поражения поджелудочной железы при ТМА неясна
Острый панкреатит может быть как проявлением ТМА (ишемия с последующим воспалением), так и триггером ее
В последнем случае о. панкреатит индуцирует ССВО (SIRS)
TNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, панкреатическая протеаза
Активация эндотелия / Повреждение клеток эндотелия / Внутрисосудистое свертывание / Высвобождение ФФВ
Усиление TMA, обусловленной нарушением регуляции комплемента
J. Hofer, et al. Front. Pediatr. 2014;29 doi:103389/fped.2014.00097

Поражение кожи при аГУС
Ardissino et al, AJKD (2014)
В.Н. Степанюк, 2015

Экстраренальные осложнения – наиболее частая
причина смерти у больных аГУС
выжившие
Смертность у больных (n=22) с TMA, ADAMTS13 activity > 5% получающих плазмотерапию ПО/ИП (период наблюдения – 21 день)
Pishko AM and Arepally GM. Presented at: 56th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 6th-9th, 2014; San Francisco, CA. Poster 4192.
Причины смерти:
ОИМ/ аспирационная пневмония
ОИМ/абсцесс брюшной полости
Полиорганная недостаточность
Дыхательная недостаточность
Сепсис
23%
(n=5)
77%
(n=17)
умершие

Риск смерти и развития терминальной почечной недостаточности в исходе первого острого эпизода ТМА при аГУС
Смертность выше у детей, чем у взрослых
Риск прогрессирования до ТПН высок в любом возрасте, но у взрослых выше, чем у детей

Диагноз и дифференциальный диагноз при ТМА: основные принципы
Диагностика должна быть быстрой – в течение 24 - 48час.
Диагностика ТМА опирается на сочетание гематологических признаков (МАГА, снижение числа тромбоцитов) и симптомов органного поражения (почки, ЦНС, сердце, жкт, печень, кожа и др.)
Если диагноз ТМА возможно установить за 1-2суток, то уточнение нозологической формы болезни может занять не менее 1-2нед.
Биопсия почки не является обязательной в диагностике ТМА. Её значение наиболее велико при отсутствии тромбоцитопении («неполная ТМА»)
Диагноз аГУС – диагноз исключения. Диагноз аГУС устанавливают, если отвергнуты диагнозы STEC-ГУС и ТТП, а у взрослых больных – КАФС
Для постановки диагноза аГУС генетическое исследование не требуется. Оно необходимо лишь при планируемой трансплантации почки с целью оценки риска рецидива аГУС в трансплантате

Трудности ранней диагностики аГУС обусловлены:
Полиморфизмом и схожестью клинических проявлений ТМА Манифестацией ранними неспецифическими симптомами или стертым началом
Разнообразием провоцирующих факторов, включая любую инфекцию, вакцинацию, физическую нагрузку, лекарства и т.п., или их «отсутствием»
Наличием «неполных» форм ТМА (отсутствие микроангиопатического гемолиза или тромбоцитопении)
Недостаточной информированностью врачей, приводящей к неправильной интерпретации симптомов на ранних сроках заболевания ( самые частые ошибочные диагнозы: гемолитическая анемия, быстропрогрессирующий гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, СКВ, и др.)
Диагноз а-ГУС не может устанавливаться только на основании клинической картины и предположений. аГУС - это клинический диагноз, подтвержденный лабораторными данными, исключающими другие TMA

Дифференцированный подход к основным формам системной ТМА
аГУС и ТТП – жизнеугрожающие заболевания нередко фульминантного течения, требующие немедленного вмешательства
Таргетная патофизиологически обоснованная терапия аГУС и ТТП сегодня доступна и должна начинаться как можно раньше
Тяжелый дефицит активности
ADAMTS13 (< 10%)
Активность ADAMTS13 > 10%
Блокаторы комплемента
(Экулизумаб)
Подавление
В-клеток
(Ритуксимаб)
Диагноз ТТП практически исключают:
Уровень креатинина сыворотки более 150-200мкмоль/л (1.7-2.3мг/дл)
Число тромбоцитов более 30000 в 1мкл

Сравнительная характеристика аГУС и ТТП
(Tsai H-M, 2013)

Первый этап диагностики аГУС: констатация ТМА
Повышение ЛДГ
Шизоциты
Снижение гаптоглобина
Отрицательная проба Кумбса
Тромбоцитопения или снижение числа тромбоцитов >25% от исходного
+
Поражение почек
Поражение ЦНС
Поражение ЖКТ
Поражение сердца
Поражение легких
+
Экстраренальные
поражения
Другое
Микроангиопатическая гемолитическая анемия
Отсутствие признаков внутрисосудистого свертывания крови ???

Второй этап: диагноз и дифференциальная диагностика аГУС
Генетический
скрининг
Факторы
комплемента
ADАMTS13
Тесты на
Шига-токсин
C3, C4, СН50, CFH,CFI,СFB, MCP. У большинства больных аГУС нормальны, однако снижение С3 – важный дополнительный маркер аГУС
Необходимо определять всем больным с ТМА с целью дифференциальной диагностики между aГУС и ТТП
Следует выполнять всем больным с ТМА и признаками поражения ЖКТ для дифференцирования aГУС от STEC-ГУС. У 22% больных STEC-ГУС обнаружены мутации белков-регуляторов альтернативного пути комплемента
1. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96;2. Taylor CM et al. Br J Haematol 2009;148:37-47
Анти-CFH-АТ
Для решения вопроса о тактике ведения больного генетическое исследование роли не играет
Желательно определять всем больным ТМА, особенно детям и подросткам для выбора тактики лечения
Серологические маркеры СКВ, АФС
Необходимо определять ANA, анти-ДНК-антитела, аКЛ, антиβ2-GP1-антитела, волчаночный антикоагулянт всем взрослым пациентам и подросткам

Активность ADAMTS13 ≤ 10 % и негативные тесты на
Shiga -токсин
Активность ADAMTS13 >10% и негативные тесты
на Shiga- токсин
Позитивные тесты на Shiga- токсин или EHEC
Нозологический диагноз - завершающий этап дифференциальной диагностики, определяющий тактику лечения
ТТП
STEC-ГУС
аГУС
ПО/ПИ
Ритуксимаб
Симптоматическая
терапия
Экулизумаб
Негативные тесты на Shiga- токсин, активность ADAMTS13 >10%, положительные маркеры АФС
КАФС
ПО, НФГ/НМГ, преднизолон.
Ритуксимаб?
Экулизумаб?

Алгоритм терапевтического действия при ТМА с подозрением на аГУС
Начало с плазмообмена при любой ТМА (в первые 24-48 час. от дебюта заболевания)
патогенетическая терапия при ТТП
инициальная терапия при аГУС
Перевод на экулизумаб после ислючения ТТП, STEC-ГУС, катастрофического АФС

Экулизумаб (СОЛИРИС® )блокирует терминальные компоненты комплемента
C5
Proximal
Terminal
Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4(3):359-395. Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-66. Soliris® (eculizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; 2011. Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11):1256-64.
C5a
Экулизумаб
Сохраняет интактным проксимальное звено
Слабый анафилотоксин
Клиренс ИК
Опсонизация микробов
Активно блокирует C5a и C5b-9 компоненты
Подавляет комплемент-зависимое микротромбообразование
Экулизумаб связывает C5
Каскад комплемента
C5b-9
C5b
C3
C3a
C3b

Симптомы ТМА
Число тромбоцитов
Креатинин
Сепсис, опухоли,
ДВС, ВИЧ, лекарства
СКВ, КАФС, ПЭ/HELLP
Злокачественная АГ
ADAMTS13 < 10%
ADAMTS13 > 10%
Cataland SR, Wu HM, 2013; Mannucci PM, Cungo M, 2015
Диагноз ТТП: Продолжение ПО
+
ГКС, ритуксимаб
Диагноз аГУС:
ЭКУЛИЗУМАБ
Другие причины
ПО
4-5 дн.
Продолжать до нормализации ЛДГ и Тц
Есть ответ
Ответа нет или слабый
+ Необходимая терапия
Подходы к инициальной терапии при ТМА

Рекомендации по лечению аГУС у детей и взрослых
Испанские рекомендации
Педиатрические пациенты
Раннее назначение экулизумаба как терапия выбора
±
Поддерживающая терапия
Взрослые пациенты
Раннее назначение экулизумаба (ранний интенсивный ПО до начала экулизумаба во всех случаях, когда отсрочка оправдана
±
Поддерживающая терапия
Французские рекомендации для пациентов с первым эпизодом ТМА
Вероятный аГУС
Достоверный аГУС/ педиатрические б-е
1ая линия
экулизумаб
1ая линия - ПО
Плазмозависимость
Пл.резистентность
Перевод на экулизумаб
1. Campistol JM et al..Nefrologia 2015; 2. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012

Атипичный ГУС как заболевание с полиорганным поражением нуждается в мультидисциплинарном подходе
Data from the aHUS poll run by Rareconnet. The poll was open from 2/17/2014-3/07/2014. The poll was conducted in 6 languages and had 214 total responses from 17 countries in total.
Учитывая полиморфизм клинических проявлений и особенности течения болезни, пациентам с аГУС может потребоваться также наблюдение невролога, кардиолога, гастроэнтеролога, офтальмолога, акушера-гинеколога, а главное
РЕАНИМАТОЛОГА!!!