универсальный язык для визуального моделирования биологических систем

С завершением расшифровки многих геномов, включая геном человека, исследователи переходят к следующей стадии изучения, как работают живые (биологические) системы.
Системная биология (Systems biology) – это совместное использование экспериментальных данных, теории и моделирования для понимания биологических процессов как систем.
BioUML: актуальность задачи

BioUML: актуальность задачи
Для этого необходимо интегрированные компьютерные системы, позволяющие решать широкий круг задач, включая:
поиск информации в базах данных
построение формализованных описаний биологических систем
построение моделей
расчет моделей.

BioUML viewer
программа для просмотра диаграмм биологических систем

BioUML viewer
На данный момент позволяет просматривать диаграммы из 3 баз данных:
GeneNet (http://wwwmgs.bionet.nsc.ru)
база данных по генным сетям (ИЦиГ, Новосибирск); http://wwwmgs.bionet.nsc.ru
KEGG/Ligand (http://www.kegg.com)
Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, база данных метаболических путей
(Kyoto University, Japan)
TRANSPATH (http://transpath.gbf.de)
база данных по путям передачи сигнала в клетке. (Biobase GmbH, Germany).

Выбираем вершину графа,
чтобы посмотреть информацию
о соответствующем объекте из
базы данных GeneNet
Описание гена Hs:IRF2 в базе данных GeneNet

Диаграмма противовирусного ответа
является обобщением по 3 видам организмов:
цыпленок (Gallus gallus)
человек (Homo sapiens)
мышь (Mus musculus).
Используя систему фильтров пользователь
может выделить из этого обобщенного описания
комененты, специфичные для заданного вида,
Например, для Mus musculus.
Используя систему фильтров, выделим белки и гены, описанные для мыши (Mus musculus).
Они подсвечиваются желтыми прямоугольниками.

Аналогичным образом, мы можем выбрать только те белки и гены, чья экспрессия была экспериментально подтверждена в заданном типе клеток. Например, в T-лимфоцитах человека

BioUML search engine
Обеспечивает поиск взаимодействующих друг с другом компонентов биологических систем. Результаты поиска представляются в виде графа, вершинами которого являются найденные по запросу компоненты биологической системы, а ребра – их взаимодействия друг с другом. Полученная в результате запроса диаграмма может быть расширена и отредактирована пользователем.

Исходный компонент – компонент биологической системы, с которого начинается поиск.
При запросе пользователь может указать следующие параметры:
глубина поиска – максимальное количество реакций, разделяющее исходный компонент и связанные с ним. В данном случае глубина поиска - 1

Тот же самый запрос, но глубина поиска равна 2.

BioUML modeler
система для визуального моделирования биологических систем

Пример: двухкамерная фармокинетическая модель
В первую камеру (кровь) одномоментно были введены 100 единиц некоторого лекарственного вещества А. Из крови вещество А лекарство может переноситься во вторую камеру (печень), где происходит его расщепление некоторым ферментом Е с образованием продукта метаболизма B.

Пример: двухкамерную фармокинетическую модель
Предположим, что скорость переноса лекарственного вещества А из крови в печень пропорциональна его количеству в крови с константой k1, а скорость переноса из печени в кровь пропорциональна количеству A в печени с константой k2. Концентрация фермента E в печени неизменна и равна E0, а динамика ферментативной реакции описывается уравнением Михаэлиса-Ментен с константой Km.

В первую камеру (кровь) одномоментно были введены 100 единиц некоторого лекарственного вещества А.
Из крови вещество А лекарство может переноситься во вторую камеру (печень)
В печени происходит его расщепление ферментом Е с образованием продукта метаболизма B

скорость переноса лекарственного вещества А из крови в печень пропорциональна его количеству в крови с константой k1
скорость переноса из печени в кровь пропорциональна количеству A в печени с константой k2
Концентрация фермента E в печени неизменна
Динамика ферментативной реакции описывается уравнением Михаэлиса-Ментен с константой Km

В таблице переменных пользователь может задать начальные значения переменных, а так же указать какие переменные и как будут показаны на графике с результатами

В таблице констант пользователь может задать значения констант.

Вкладка “Start” позволяет настроить параметры рассчета модели:
метод рассчета (ODE solver) и временной интервал, на котором проводится рассчет.
При нажатии кнопки “Start” автоматически генерируются M-файлы для расчета модели, после чего запускается система MATLAB для численного решения модели.

Полученные результаты представляются в графическом виде.

В следующем виртуальном эксперименте пользователь может изменить параметры модели, например, уменьшить в 5 раз (с 1 на 0.2) концентрацию фермента.

И сравнить полученные результаты

BioUML editor
Обеспечивает графический интерфейс для визуального создания и редактирования моделей

В качестве примера редактирования диаграм, расширим предыдущую фармокинетическую модель:
Добавим процесс деградации фермента E, причем его скорость будет пропорциональна концентрации фермента E.
Добавим на диаграмму новый ген gE, который кодирует фермент E.
Добавим процесс экспрессии гена gE, причем интенсивность экспрессии будет пропорциональной концентрации вещества А.

Для добавления нового элемента на диаграмму пользователь должен выбрать тип элемента. В данном случае это ген.
После этого нужно указать место на диаграмме, где будет размещен выбранный элемент.
Появляется диалог, в котором мы должны выбрать или один из генов, уже описанных в базе данных, или создать описание для нового гена.
Мы нажимаем “New”, чтобы создать описание для нового гена.

Появляется диалог, где мы должны ввести описание гена.
Если пользователь останавливает курсор над названием поля базы данных, то появляется подсказка с описанием смысла и формата данного поля.

Ген “gE” появился на диаграмме.

Теперь создадим реакцию, которая описывает процесс экспресси гена gE с образованием фермента E.
Появляется диалог, в котром мы должны указать реагенты (in) и продукты (out) реакции.
Указываем ген gE в качестве входа (in) реакции экспрессии.

Выбираем “out” и указываем фермент E как продукт реакции.

Новая реакция создана.

Вводим уравнение, описывающее динамику данной реакции: количество генов остается неизменным, а интенсивность экспресии, как мы предположили, пропорциональна концентрации А с некоторой константой kE.

Аналогичным образом вводим реакцию деградации фермента E, где скорость данной реакции пропорциональна концентрации этого фермента с константой kDegr.

Теперь укажем начальное количество гена gE (1).
Обратите внимание, что BioUML modeler автоматически обновляет список переменных и констант в процессе редактирования диаграммы.

Введем значения для новых констант kDegr и kE.

И проведем виртуальный эксперимент с новой моделью.

BioUML: основные достоинства
Интегрированное решение – BioUML полностью обеспечивает процесс визуального построения модели и ее расчета, начиная с поиска информации в базах данных и заканчивая автоматической генерацией выполняемой модели.

BioUML: основные достоинства
Стандартизация – BioUML определяет стандартные типы биологических данных, их формализованного описания и графического представления.

BioUML: основные достоинства
Расширяемость – BioUML обеспечивает подключение различных баз данных в виде отдельных модулей.
Уже созданы модули для 3 основных баз данных по биологическим путям:
GeneNet - база данных по генным сетям
KEGG/Ligand - база данных метаболических путей
TRANSPATH - база данных по путям передачи сигнала в клетке.

BioUML: основные достоинства
Открытое решение – весь пакет программ и исходные тексты свободно доступны (GNU LGPL license).

Виртуальная лаборатория.
Возможности использования BioUML в медицине:
Моделирования различных биологических процессов, протекающих в организме человека.
Создание фармокинетических моделей.
Поиск потенциальных мишеней для создания новых лекарственных препаратов.
Поисково-справочная система.