Введение в хронобиологию. Десинхронозы

Десинхронозы
Фазовые : на уровне осциллятора или пейсмекера
Системные : на уровне таймера физиологической системы
Иерархические: на уровне хронотопа – при нарушениях систем синхронизации эндогенных генераторов времени.

В нервной системе
!! Глутамата – эксайтотоксичность: !!NMDA--! i/c Ca—апоптоз нейрона;
Но в норме!! NMDA-RI +!!cytochrome c oxydase (COX)---!! nuclear respiratory factor 1 (NRF-1)— --гены СОХ и NRF-1 (синхр ко-регуляция)

Нарушение ритма сон/борствование
Изменение циркад. Clock-механизма –ССС –патологии;
Изм. Ритмы мелатонина и других гормонов – гормон-зависимые патологии;
Инсулин --! Лептин -!GnRH—Э циклы
Лептин--! NPY—NPY-R1—Е-обеспечение начала беременности;
Метаболические нарушения –Д2

Clock-механизм и онкогенез
Циркадианный clock и цикл клеточного деления – фундаментальные биологические процессы:
Циркад clock - система поддержания Тэнд, а
Клеточный цикл – регулирует развитие и обновление клеток/тканей.
Экспрессия генов белков клеточного цикла wee1, cyclins, c-мyc !!by Clock/Bmal-1.

Сверхэкспрессия Per1 или Per2 в
клетках опухоли тормозит транскрипционные эффекты Clock/Bmal-1, что подавляет неопласт-й рост и увеличивает скорость апоптоза. Отсутствие и дисрегуляция экспрессии генов per1 и per2 найдена во многих типах опухолей человека.
Исследования In vivo показали, что у мышей с дефицитом mPer2 усиливается развитие опухоли после генотоксического стресса. Это объясняется тем, что Per1 и Per2 включены в пути ответа на повреждение ДНК системы ATM-Chk1/Chk2.

Мелатонин и онкогенез
При ночной работе свет Х секрецию мелатонина, что Х его онкостатические функции:
анти-радикальные,
Иммуностимулирующие (в т.ч. TgFβ)
Подавление секреции гормонов аденогипофиза, !-х пролиферацию
X стабилизации активности Clock/Bmal-1

Старение м.б. определено генотипической программой онтогенеза (теория программируемой смерти)и/или скоростью накопления повреждений (-ных)молекул (теория накопления мутаций).
АКМ (МТХ), (про-оксид)р53 и а/о защита (в т.ч. Мт, а/о ферменты, clock-белки, PRX) - нарушение баланса ускоряет старение.
Старение как спасение от онкогенеза.

Clock-белки субъективного дня
Облегчают рабочую и долговременную память. Поэтому Х циркад механизма –нарушениям памяти.

Теломерная теория старения
Теломеры – ключ структура в судьбе клетки и старении в ответ на предыдущие деления и повреждения ДНК при стрессе. Утрата сотен пар нуклеотидов восстанавливается теломеразой или рекомбинацией. В половых клетках максимально содержание теломеразы. Число Хейфлика. Накопление теломеров средней длины в сомат клетке –барьер для онкогенеза и сигнал к апоптозу. Мутации в гене теломеразы – фиброзы, онкогенез.