Взаимопревращение основных питательных веществ

Функции углеводов
Патологические процессы обмена углеводов
Нарушение переваривания и всасывания
∙ врожденная недостаточность лактазы
∙ недостаточность гексокиназы при тяжелых воспалительных процессах в тонком кишечнике
Нарушение метаболизма :
∙ нарушении синтеза (н-р, при гепатитах) и расщепления гликогена (гликогенозы)
при авитаминозах - недостаточности рибофлавинов, ниацина, тиамина, пантотеновой кислоты
Нарушение регуляции углеводного обмена
Энергетический обмен
Образование восстанавительных эквиватентов (NADH, NADPH)
Синтез нуклеотидов, ДНК, РНК
Структурные функции – синтез гликолипидов, гликопротеинов, протеогликанов, формирование антигенов
Экскреция продуктов метаболизма и ксенобиотиков в виде коньюгатов с глюкуроновой кислотой
2

Нарушения метаболизма углеводов
3

↓В1 (тиамин)
пентозофосфатный путь (цитоплазма)
окислительное декарбоксилирование (митохондрии)
↓ активности пируватдегидрогеназы, α-кетоглутарат-дегидрогеназного комплекса
ферменты пентозофосфатного пути, ферменты метаболизма жирных кислот
цитоплазма
митохондрии
этанол
ацетон + NADH
ацетат + NADH
∙ интенсификация ресинтеза жиров (активизация пентозофосфатного пути) ∙ накопление пирувата, накопление лактата
В1
В1
-
-
развитие лактат-ацидоза при алкоголизме
∙ уменьшение эффективности цикла Кребса
4

Болезни накопления гликогена
5

гипогликемия
гипергликемия > 6,1 мМ
Проявления гипер-и гипогликемии
концентрация глюкозы в плазме крови, мМ
5,5 - 3,3 норма
почечный порог 8,8
слабость, тахикардия, повышенная возбудимость, тремор рук, снижение чувствительности
3
<2,5
отек мозга (расширение сосудов мозга), судороги, кома
6

причины гипогликемии
алиментарная
гипокортицизм, болезнь Аддисона
избыточная секреция инсулина (инсулинома, активирующие мутации глюкокиназы)
гликогенозы
дефекты ферментов метаболизма фруктозы
гепатиты
недостаток карнитина (при гемодиализе, органической ацидурии, у недоношенных детей)
уменьшение глюконеогенеза
нарушение регуляции углеводного обмена
нарушение мобилизации гликогена
7

уменьшение содержания карнитина
(Met, Lys)
уменьшение образования кетоновых тел
уменьшен «вход» ЖК в митохондриальное дыхание
уменьшение глюконеогенеза
гипогликемия
8

сахарный диабет
инсулинзависимый
инсулиннезависимый
вторичный, при
- эндокринопатиях
болезнях экзокринной части поджелудочной железы
9

I. Сахарный диабет 1-го типа
Аутоиммунный
(идиопатический)
II. Сахарный диабет 2-го типа
У лиц с нормальной массой тела
У лиц с избыточной массой тела
III. Другие типы диабета:
- генетические дефекты функции β-клеток,
- генетические дефекты в действии инсулина,
- болезни экзокринной части поджелудочной железы,
- эндокринопатии,
- диабет, индуцированный химикатами и лекарствами,
- диабет, индуцированный инфекциями (врожденная краснуха, цитомегаловирус)
- необычные формы иммунноопосредованного диабета,
(аутоантитела к рецептору инсулина)
- генетические синдромы, иногда сочетающиеся с сахарным диабетом (синдромы Дауна, Кляйнфельтера,Тернера и др.).
IV. Гестационный сахарный диабет
претерпевает развитие от преимущественной резистентности к инсулину с относительной инсулиновой недостаточностью до преимущественно секреторного дефекта инсулина в сочетании с периферической инсулинорезистентностью
деструкция бета-клеток, абсолютная инсулиновая недостаточность
1. Гепатоцитарный ядерный фактор транскрипции - HNF 4а, хромосома 20 (MODY 1)
2. Глюкокиназа, хромосома 7 (MODY 2)
3. HNF 1а, хромосома 12 (MODY 3)
4. Промоторный инсулиновый фактор (IPF) (MODY 4)
5. Мутация митохондриальной ДНК в положении 3243
1. Резистентность к инсулину типа А
2. Лепречаунизм
3. Синдром Рабсона-Менденхолла
4. Липоатрофический диабет
1. Панкреатит
2. Травма, панкреатэктомия
3. Неоплазии
4. Кистозный фиброз
5. Гемохроматоз
1. Акромегалия
2. Синдром Кушинга
3. Феохромоцитома
4. Тиреотоксикоз
5. Соматостатинома
6. Глюкагонома
никотиновая кислота, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, диазоксид, агонисты а-адренорецепторов, а-интерферон, и др
10

сахарный диабет
I типа инсулинзависимый
II типа инсулиннезависимый
Тип LADA
(latent autoimmune diabetes in adults)
диабет беременных
Тип MODY
(maturity-onset diabetes of youth)
11

Гормоны, обладающие "диабетогенным действием"
12

Увеличение инсулинорезистентности в течение беременности
13

изменение уровня
глюкозы и инсулина при глюкозотолерантном тесте у женщин с ГСД и
с ожирением и ГСД
14

сахарный диабет 1-го типа vs. сахарный диабет 2-го типа
истинная недостаточность инсулина
⇓
инсулинзависимый диабет: образование ауто-антител к β-клеткам островков Лангерганса (диабет I типа);
чувствительность рецепторов к инсулину повышена
функциональная недостаточность инсулина
⇓
диабет II типа инсулиннезависимый (резистентность к инсулину на фоне гипергликемии и ожирения), гиперинсулинемия, чувствительность инсулиновых рецепторов снижена, эффекты активации рецептора ИФР
15

тест OGTT
16

Проявление отсутствия толерантности к глюкозе при сахарном диабете
17

Формы диабета, связанные с мутацией рецептора инсулина
Лепречаунизм (синдром Донахью)
Синдром Рабсона-Менденхолла
Сахарный диабет инсулин-независимый с акантозом кожи чернеющим
гиперплазия островкового аппарата поджелудочной железы, липодистрофия, мышечная слабость, гипертрофическая кардиомиопатия, низкорослость, гиперпролактинемия, у женщин - гиперандрогения яичникового происхождения, поликистоз яичников, вирилизация
18

19
HNF – Hepatocyte Nuclear Factor

сахарный диабет типа MODY (maturity-onset diabetes of the young) vs СД II типа
20

Основные различия между MODY и СД 1
Моногенное наследование
Отсутствие аутоантител к инсулину
Менее выражена гипергликемия
Отсутсвие кетоацидоза
21

MODY 2
мутация в гене глюкокиназы
поджелудочная железа: нарушение секреции инсулина
печень: нарушение гликогенеза
легкая форма СД, низкая частота осложнений, проявляется с раннего возраста, высокая распространенность (1% от СД II типа)
22

А – между приемами пищи, В – после приема пищи
механизм развития сахарного диабета MODY-2
23

Glucokinase(GK) knockout Метаболизм Glc приводит к образованию ATP, который стимулирует секрецию инсулина через KATP-зависимый (❶) и KATP-независимый (❷) путь. При нокауте Kir6.2-/- KATP-зависимый путь (А) будет постоянно активен, поэтому регуляция при увеличении Glc в крови возможна только по KATP-независимому пути. При нокауте nGK-/- (Kir6.2+/+) метаболизм глюкозы нарушен, и оба пути (1 and 2) не могут быть активированы. При двойном нокауте nGK-/-Kir6.2-/- (Б), KATP-независимый путь не возможен, но KATP-зависимый путь будет постоянно «включенным».
VDCC, voltage-dependent Ca2+ channel.
А
Б
24

персистирующий диабет новорожденных
(permanent neonatal diabetes)
1-2 случая на 500 000 новорожденных
Инактивация обоих аллелей гена глюкокиназы
Активирующие мутации АТР-зависимого калиевого канала β-клеток островков Лангерганса
Мутации гена инсулина
перинатальная гипергликемия, недостаточный вес при рождении, зависимость от инсулина
25

развитие воспаления в поджелудочной железе при сахарном диабете аутоиммунной природы
у NOD mice (non-obese diabetic)
гены для инсулинов: Ins1, Ins2
Тимус: уменьшена экспрессия Ins2 PAE (Ag-expressing) cells (их же названия: TEC – thymic epithelial cells, CD11c+ dendritic cells (DC))
Поджелудочная железа: экспрессия как Ins1, так и Ins2 β-клетками островков Лангерганса
Антитела к проинсулину, часто – к эпитопу соединения В-цепи и С-пептида; к GAD (glutamic acid decarboxylase)
26

изменения клеточного состава островков Лангерганса у человека при диабете I типа
27

1) презентация эпитопов проинсулина на МНС-I β-клеток
28
2) аутоиммунная реакция – активация Т-киллеров собственным антигеном
3) разрушение β-клеток островков Лангерганса
4) поглощение разрушенных β- клеток макрофагами (фагоцитарная роль макрофагов)
5) презентация эпитопов белков β–клеток на МНС-II макрофагов (антиген-презентирующая роль макрофагов)
6) развитие гуморальной аутоиммунной реакции – активация Т-хелперов, с последующей активацией В-лимфоцитов и синтезом аутоантител

29

метаболические процессы, протекающие в основном в печени
30

Острые осложнения сахарного диабета
недостаточный метаболизм глюкозы на периферии
повышение осмолярности плазмы
стимуляция гликогенолиза, липолиза, протеолиза
повышение уровня контринсулярных гормонов (глюкагон, адреналин)
энергетический голод
дегидратация тканей, нарушение кровотока вследствие гиповолемии
осмотический диурез
ишемия тканей, переключение клеточного дыхания на гликолиз
АнгII-альдостерон
31

Основные биохимические показатели крови при диабетических комах
32

гипергликемическая кома :
Развитие медленное
Предвестники – общая слабость, головокружение, сонливость, тошнота, усиленная жажда
Коматозное состояние – бледность и
сухость кожи, глазные яблоки мягкие на ощупь,
редкое и глубокое дыхание, запах ацетона изо рта,
зрачки чаще сужены
гипотония, пульс частый, слабый, гипотермия
гипогликемическая кома :
Развитие острое или подострое
Предвестники – общая слабость, головокружение, сонливость, тахикардия, потливость, дрожание конечностей
Коматозное состояние – кожа бледная,
влажная,
дыхание поверхностное,
зрачки чаще расширены, дрожание конечностей и судороги в начале комы
гипотония, пульс частый, гипотермия
33

хронические осложнения сахарного диабета
инфаркт миокарда
атеросклероз
атеросклероз периферических сосудов
гангрена
ретинопатия глаукома катаракта
преретинальное кровоизлияние
35

хронические осложнения сахарного диабета
гликозилирование белков (появление иммунногенных продуктов, активация воспаления) атерогенез
активация агрегации тромбоцитов
утолщение базальной мембраны в капиллярах, пролиферация гладкомышечных клеток нарушение ауторегуляции тонуса сосудов, увеличение давления внутри капилляров (например, преретинальные кровоизлияния)
развитие катаракты, накопление сорбитола в хрусталике глаза
34

+
глюкоза
сорбитол
альдозоредуктаза
путь накопления сорбитола в хрусталике глаза
↑концентрации глюкозы
↑осмотического давления внутри клеток
повреждение тканей, отек
диффузный отек сетчатки
36

+ Lys
Неферментативное гликозилирование
↑концентрации глюкозы
гликозил-лизин
↑проницаемости для белков плазмы, адгезия и активация макрофагов
(коллаген)
гликозилированный коллаген
утолщение базальной мембраны
окклюзия капилляров
карбоксиметил-лизин
(advanced glycation endproduct, AGE)
37