Хромосомные мутации (аберрации)

Изменчивость
Ненаследственная
(фенотипическая,
модификационная)
Наследственная
(генотипическая)
Мутационная
Комбинативная
Генные
Хромосомные
(хромосомные
аберрации)
Геномные
Полиплоидия
Гетероплоидия
Автополиплоидия
Аллополиплоидия
Внутрихромосомные
(интрахромосомные)
Межхромосомные
(интерхромосомные)

Мутации
Генные Хромосомные (молекулярные) болезни
болезни
Генные
Хромосомные
(хромосомные
аберрации)
Геномные

Мутации – наследуемые изменения генетического
материала, приводящие к изменению тех или иных
признаков организма.
Мутагенез – процесс возникновения мутаций.
Мутагены – факторы, приводящие к возникновению
мутаций.
Мутагены
Физические
Химические
Биологические

Хромосомные болезни – большая группа врожденных наследственных болезней, клинически характеризующихся множественными врожденными пороками развития. В их основе лежат хромосомные или геномные мутации.
Эти два разных типа мутаций для краткости объединяют общим термином «хромосомные аномалии».

Хромосомная аномалия - обобщенное название любого типа хромосомных мутаций.
Хромосомная мутация (= аберрация) – изменение в структуре хромосомы.

Основная причина возникновения различных хромосомных мутаций – разрывы хромосом и хроматид и воссоединения в новых сочетаниях.
Хромосомные мутации приводят к изменению функционирования генов.

Хромосомные аберрации
Внутрихромосомные
(=интрахромосомные)
Межхромосомные
(=интерхромосомные)
Делеция
Терминальная
Срединная
Потеря теломерных
участков
Дупликация
Инверсия
Транспозиция
Транслокации
Реципрокные
(взаимные)
Нереципрокные
(невзаимные)
Робертсоновские

1. Делеция
а) Терминальная Deficiency (=концевая)
(потеря концевых участков)
Возможна при одиночном разрыве.

1. Делеция
б) Срединная ( = интерстициальная )
Возможна при двойном разрыве.

1. Делеция
в) Образование кольцевой хромосомы
Возможна при потере теломерных участков (в случае концевых делеций в обоих плечах хромосомы).
Следствие: частичная моносомия по двум концевым участкам хромосомы.

2. Дупликация.
Удвоение участка хромосомы.

3. Инверсия
Возможна при двойном разрыве и последующем повороте образовавшегося участка на 180 градусов.
Инверсия - изменение порядка генов участка хромосомы на обратный.
а) Парацентрическая, если центромера не задействована
б) Перицентрическая, если центромера
задействована.

4. Транспозиция
Возможна при тройных разрывах.
Представляет собой перенос участка хромосомы на другое место на той же хромосоме.

Транслокации
а) Реципрокные ( = взаимные = сбалансированные).
Две негомологичные хромосомы обмениваются участками .

Транслокации
б) Нереципрокные ( = невзаимные = собственно транслокации).
Перенос участка с одной негомологичной хромосомы (или целой хромосомы) на другую .

Транслокации
в) Робертсоновские
Две негомологичные хромосомы объединяются в одну .
(Разрыв происходит в области центромер).
Чаще это 13-15 хромосомы.

Реципрокная транслокация (1-3) +
Терминальная делеция (9) :
Кариотип.

Робертсоновская транслокация (13;14).
Диагноз: невынашивание беременности.
Кариотип: 45,XX, rob t (13;14)

Заболевания, вызываемые
хромосомными
аберрациями

Синдром Лежьена
( = Синдром «Кошачьего крика» ).
Кариотип: 46,ХХ(ХY),B5p-
Частота (у новорожденных): 1:45000 – 1:50000
Среди детей с задержкой умственного развития – 1:350.
Обусловлен делецией с утратой от 1/3 до 1/2 длины короткого плеча хромосомы 5. Потеря всего короткого плеча или, наоборот, незначительного участка встречается редко.
Был первым описанным синдромом, обусловленным хромосомной мутацией (делецией).
Синдром описан Дж. Лежьеном в 1963 г.

Синдром Лежьена
( = Синдром «Кошачьего крика» ).
Возможны и другие цитогенетические варианты:
Кольцевая хромосома 5 (с делецией соответствующего участка короткого плеча);
Мозаицизм по делеции;
Реципрокная транслокация короткого плеча хромосомы 5 (с потерей критического участка) с другой хромосомой.
Критический участок (ответственный за развитие полного синдрома):
[5p- (15.1 – 15.2)].

Синдром Лежьена
( = Синдром «Кошачьего крика» ).
Клиника:
Монотонный или резкий, слабый или высокий крик, похожий на кошачье мяуканье (С возрастом крик исчезает);
Дети плохо растут, отстают в психическом развитии;
Микроцефалия;
Лицо круглое (лунообразное) с гипертелоризмом;
Микрогнатия;
Антимонголоидный разрез глаз;
Эпикант;
Уши неправильной формы и низко посаженные;
Короткая шея;
Врожденные пороки внутренних органов встречаются сравнительно редко (чаще это пороки сердца и ЖКТ);
4-х палость.

Синдром Лежьена
( = Синдром «Кошачьего крика»).
Выраженные признаки
синдрома
Маловыраженные
признаки

Синдром Лежьена
( = Синдром «Кошачьего крика»).

Синдром Лежьена
( = Синдром «Кошачьего крика»).

Синдром
Вольфа-Хиршхорна
Кариотип: 46,ХХ(ХY), В4р-
Обусловлен делецией короткого плеча хромосомы 4.
За симптомокомплекс ответственен сегмент 4р16 (предположительно).
Может быть обусловлен транслокационными комбинациями или кольцевыми хромосомами, но всегда при этом отмечена потеря фрагмента 4р16.
Частота: 1:100 000
Жизнеспособность детей резко снижена. Большинство умирают в возрасте до 1 года. Описан лишь 1 больной в возрасте 25 лет.
Описан в 1965 году.

Синдром
Вольфа-Хиршхорна
Клиника (по Н.П.Бочкову) :
Микроцефалия;
Клювовидный нос;
Гипертелоризм;
Эпикант;
Аномальные ушные раковины;
Расщелины верхней губы и нёба;
Аномалии глазных яблок;
Антимонголоидный разрез глаз;
Маленький рот;
Деформация стоп;
Более чем у 50% детей имеются пороки сердца, почек, ЖКТ.

Синдром
Вольфа-Хиршхорна

Синдром де Груши
(Синдром, обусловленный делецией короткого плеча 18 хромосомы)
Частота: 1:60 000
Обусловлен делецией, происшедшей в гаметогенезе у одного из родителей.
Известны мозаичные формы.
Продолжительность жизни составляет 1,5 года. Но описаны отдельные больные и в 20-летнем возрасте.
При отсутствии поражений ЦНС (нет мозговых патологий) продолжительность жизни обычная: описан больной1 в возрасте 61 год.
46,ХХ(XY), Е18p-
Описан в 1963 году.

Синдром де Груши
(Синдром, обусловленный делецией короткого плеча 18 хромосомы)
Клиника:
Низкорослость;
Маленькая окружность черепа без истинной микроцефалии;
Широкая и уплощенная переносица;
Горизонтальные глазные щели;
Микрофтальм, катаракта, колобома;
Умственная отсталость (не во всех случаях);
Плешивость;
Задержка в физическом развитии;
Деформированные, низко посаженные ушные раковины;
Короткая шея, есть крыловидная складка. «Шея сфинкса»;
Заячья губа, волчья пасть;
«Стопа-качалка», плоскостопие, синдактилия;
Поражения ССС.

Синдром де Груши
(Синдром, обусловленный делецией короткого плеча 18 хромосомы)

Синдром 18q-
Частота: 1:60 000
Обследовано 25 больных.
Продолжительность жизни составляет 2,5 – 5 лет. Но описаны отдельные больные и в 10-летнем возрасте.
46,ХХ(XY), Е18q-
Описан в 1964 году J. de Grouchy

Синдром 18q-
Клиника:
Микроцефалия;
Рот – маленький ( рот «карпа» );
Косоглазие, глаукома, атрофия зрительного нерва;
Нарушения в строении ушной раковины, узкие слуховые проходы (или они отсутствуют);
Пороки сердца;
Избыток завитков в узорах пальцев;
Недоразвитие наружных половых органов у мальчиков.

Дисгенезия гонад
46, ХХ р-
46, ХХ q-
Потеря плеча Х-хромосомы вызывает признаки, сходные с теми, которые проявляются при полной потере Х-хромосомы (у женщин).
Поэтому признаки сходны с признаками синдрома Шерешевского-Тернера.
Клиника:
Наружные половые органы сформированы по женскому типу;
Половые органы имеют тяжевидную форму;
Телосложение нормальное;
Вторичные половые признаки недоразвиты;
Бесплодие;
Высокий уровень гонадотропинов.

Дисгенезия гонад
Недоразвитие вторичных половых признаков.

Синдром «Кошачьего глаза»
Синдром частичной трисомии хромосомы 22
Относится к особой группе заболеваний – наследственным синдромам множественных врождённых пороков развития, характеризующимися микроструктурными и субмикроскопическими хромосомными нарушениями.

Синдром «Кошачьего глаза»
Синдром частичной трисомии хромосомы 22
Описан в 1978 году.
Встречается редко.
Частота его не установлена.
Обусловлен дупликацией сегмента q11 хромосомы 22.

Синдром «Кошачьего глаза»
Синдром частичной трисомии хромосомы 22
Клиника:
Вертикальная колобома радужки
(«Кошачий глаз»);
Атрезия ануса;
Низко расположенные и деформированные
ушные раковины;
Микрофтальм;
Эпикант;
Катаракта;
Антимонголоидный разрез глаз;
Пороки сердца, скелетные и почечные аномалии;
Задержка умственного развития.

Синдром «Кошачьего глаза»
Синдром частичной трисомии хромосомы 22

Синдром частичной трисомии по короткому плечу хромосомы 9
Обследовано более 200 больных.
Является результатом несбалансированных транслокаций, но может быть вызван и простыми дупликациями.
Описан в 1970 году.

Синдром частичной трисомии по короткому плечу хромосомы 9
Клиника:
Задержка роста;
Умственная отсталость;
Антимонголоидный разрез глаз;
Глубоко посаженные глаза;
Округлый кончик носа;
Опущенные углы рта;
Низко расположенные оттопыренные ушные раковины;
Пороки сердца (у 25% больных).

Синдром частичной трисомии по короткому плечу хромосомы 9
Жизненный прогноз сравнительно благоприятный. Больные доживают до пожилого и преклонного возраста.

Синдром частичной трисомии по короткому плечу хромосомы 9
Характерные
признаки

Синдром Орбели
(частичной моносомии 13q-)
Частота 1:100 000
Обусловлен образованием на длинном плече хромосомы 13 терминальной или интерстициальной делеции сегмента q14 , либо утратой этого сегмента в результате образования кольцевой хромосомы 13.
46,ХХ(XY), D13q-
Описан в 1962 году.

Синдром Орбели
(частичной моносомии 13q-)
Клиника:
Лицо асимметричное
Широкая, выступающая спинка носа – «Греческий профиль»
Эпикант
Микрофтальмия
Колобома радужки и сетчатки
Катаракта
«Зубы кролика»
Нёбо высокое
Аномалия ногтей
Короткая шея
Крипторхизм
Резко задержано психомоторное и физическое развитие.

Хронический миелолейкоз
У 95% больных в опухолевых клетках обнаруживается укороченная 22-я «Филадельфийская» хромосома, образующаяся в результате реципрокной транслокации t(9;22)(q34;q11).
При этом происходит перенос протоонкогена c-abl из обычного положения на хромосоме 9 в расположение гена bcr на 22 хромосоме. В результате образуется химерный ген
bcr / abl.
46, ХХ(ХY), G22q- /2,9,13-15,21-22t

Хронический миелолейкоз
Отмечаются:
Изменение лейкоцитарной формулы (сдвиг формулы влево)
Выраженная эозинофилия и базофилия
Анемия
Наличие множества ядросодержащих клеточных элементов эритробластического ряда
Резкое увеличение соотношения гранулоцитарного и эритробластического ряда (до 20:1 вместо 3:1)
Возникновение опухолей

Транслокационный
Синдром Дауна
46,ХХ(ХY),G21+/2,9,13-15,21-22t
Примерно 3-4% больных с синдромом Дауна имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслокаций между акроцентриками (D/21 и G/21).
Почти 50% транслокационных форм наследуется от родителей-носителей и 50% - транслокации, возникшие de novo.
Соотношение полов 1:1
Впервые был описан врачом Дауном в 1868 году.

Транслокационный
Синдром Дауна
Клиника:
Микроцефалия
Умственная отсталость
Голова уменьшенных размеров, череп круглый, затылок плоский
Лицо плоское, нос короткий с плоской или вдавленной переносицей
Глазные щели узкие, косо расположенные
Пятна «Брушфильда»
Нижняя челюсть недоразвита, язык массивный, толстый, рот полуоткрыт. Губы толстые и часто в трещинах
Искривленный мизинец (1-а сгибательная складка)

Транслокационный
Синдром Дауна

Транслокационный
Синдром Дауна
Дети разного возраста с характерными чертами синдрома Дауна

Транслокационный Синдром Патау
( = Петау = Трисомия 13).
Кариотип: 46,ХХ(ХY),D 13+/2,9,13-15,21-22 t
Соотношение полов близко к 1:1
Обусловлен в основном передачей дополнительной хромосомы (точнее, её длинного плеча) в робертсоновских транслокациях.
Осложнение беременности при вынашивании плода с синдромом Патау – многоводие: оно встречается почти в 50% случаев синдрома Патау.
Описан в 1960 году (как самостоятельная форма).

Транслокационный Синдром Патау
( = Петау = Трисомия 13).
В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы (95% до 1 года).

Транслокационный Синдром Патау
( = Петау = Трисомия 13).

Транслокационный Синдром Патау
( = Петау = Трисомия 13).

Транслокационный
Синдром Эдвардса.
Кариотип: 46,ХХ(ХY),E 18+/2,9,13-15,21-22 t
Соотношение мальчиков и девочек равно 1:3. Причины преобладания больных девочек пока неясны.
Транслокационные формы этого синдрома крайне редки и, как правило, это частичные, а не полные трисомии.
При синдроме Эдвардса отмечается выраженная задержка пренатального развития при полной продолжительности беременности ( роды в срок ).

Транслокационный Синдром Эдвардса
Дети с синдромом Эдвардса умирают в раннем возрасте ( 90% - до 1 года ) от осложнений, обусловленных врождёнными пороками развития ( асфиксия, пневмония, кишечная непроходимость, сердечно-сосудистая недостаточность).
Клиническая и даже патологоанатомическая дифференциальная диагностика синдрома Эдвардса сложна. Во всех случаях показано цитогенетическое исследование.

Транслокационный Синдром Эдвардса
Стопа-качалка
Характерное
положение
пальцев
Выступающий затылок

Транслокационный Синдром Эдвардса

Транслокационный Синдром Эдвардса