Причины и последствия нарушений липидного обмена, гиперхолестеринемии

Катаболизм гликолипидов - сфинголипидозы
Катаболизм гликолипидов обеспечивается группой специфических ферментов находящихся в лизосомах. Это сфингомиелиназа, бета-глюктозидаза, бета-галактозилгидролаза, альфа-галактозидаза, гексозамидиназа А и В и другие.
Существует около десятка специфических лизосомных болезней накопления - сфинголипидозов (гликолипидозов).
Одним из сфинголипидозов является болень Гоше (Gaucher), наследуемая по аутосомно-рецессивному типу.
При этом заболевании происходит накопление в клетках печени селезенки, легких и др. глюкозилцерамида (цереброзида) вследствие повреждения фермента бета-глюкозидазы, разрушающего этот гликолипид на глюкозу и церамид.
Это приводит к увеличению печени и селезенки в 4-5 раз по сравнении с нормой. Развивается анемия, задерживается умственное развитие, нередки явления геморрагического диатеза, остеопороз.
В связи с инфильтрацией легких клетками Гоше появляются признаки дыхательной недостаточности. Рентгенологические изменения в легких напоминают милиарный туберкулез. Прогноз не благоприятен.

Гликолипидозы
При болезни Фабри (Fabri) имеет место дефект сцепленного с Х-хромосомой гена, транскрибирующего синтез фермента альфа-галактозидазы. В результате в тканях накапливается тригликозилцерамид. Клиника болезни Фабри напоминает болезнь Гоше.
Сфинголипидоз Тей-Сакса (амавротический идиотизм, болезнь Tay-Sachs). Это заболевание сопровождается перерождением сетчатой субстанции мозга, демиелинизацией нервных волокон, слепотой, слабоумием, параличом. Заболевание связано с отсутствием фермента гексозамидиназы А, обеспечивающий катаболизм ганглиозидов типа GМ2, которые накапливаются в первую очередь в ганглиях и глиальных клетках мозга.
При болезни Нимана-Пика (Niemann-Hick) вследствие отсутствия фермента сфингомиелиназы, разрушающего сфингомиелины, они накапливаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы, в клетках нервной ткани, что ведет к резкому отставанию ребенка в нервно-психическом развитии, появлении глухоты и слепоты
Терапия сфинголипидозов введением недостающих лизосомальных ферментов может быть благоприятной, если начать лечение с очень раннего детского возраста.

Главным источником для синтеза холестерина является ацетил-КоА, и до стадии образования β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) синтез идет тем же механизмом, что и синтез кетоновых тел

Под воздействием мевалонат киназы с использованием двух молекул АТФ образуется мевалонилпирофосфат, при декарбоксилировании которого образуется изопентилпирофосфат и далее диметилаллилпирофосфат:

Печень является основным органом, в котором интенсивно идет синтез холестерина (80%).
В меньшей степени холестерин синтезируется в надпочечниках, яичниках, семенниках, в коже и в стенке кишечника.
Ферменты необходимые для синтеза холестерина имеются во всех клетках, кроме зрелых эритроцитов.
За сутки в печени синтезируется 1,5 - 4,0 грамм холестерина (в среднем 2,0 гр.).

На интенсивность синтеза холестерина в печени влияет количество экзогенного холестерина поступающего с пищей.
При снижении уровня холестерина в пище скорость синтеза холестерина в печени возрастает и наоборот.
Усиление синтеза холестерина в печени наблюдается при потреблении большого количества жиров, как источника ацетил-КоА, который служит источником
для синтеза не только жирных кислот и кетоновых тел, но и холестерина.

Скорость синтеза холестерина регулируется по механизму отрицательной обратной связи.
Основным пунктом регуляции является фермент, синтезирующий мевалоновую кислоты - ГМГ-КоА-редуктаза.
Холестерин ингибирует этот фермент собственного синтеза.
Так при содержании 2-3 гр. холестерина в суточной пище человека синтез собственного холестерина почти полностью прекращается.

Если холестерин в пище полностью отсутствует,
то его синтез в тканях происходит с максимальной скоростью.
Чем больше поступление холестерина с пищей,
тем меньше синтезируется холестерин в тканях и
тем большую долю экскретируемого из организма холестерина составляет холестерин пищи.

В печени из холестерина синтезируются желчные кислоты.
Образование желчных кислот включает реакции гидроксилирования и реакции частичного окисления боковой цепи холестерина.
Первым этапом биосинтеза желчных кислот является 7α-гидроксилирование холестерина микросомальной 7α-гидроксилазой при участии кислорода, НАДФН2, цитохрома Р450 и витамина С. На этой стадии синтезируется 7α-гидроксихолестерол.

При недостатке витамина С образование желчных кислот на стадии 7α-гидроксилирования тормозится, что приводит к накоплению холестерина и развитию атеросклероза и др.

Желчные кислоты участвуют
в эмульгировании жиров в кишечнике и во всасывании продуктов их переваривания
Вследствие этого, основная часть желчных кислот из полости кишечника всасывается в клетки, с кровью воротной вены попадает в печень и повторно используется при образовании желчи.
Небольшая часть желчных кислот (0,5г за сутки) выводится из организма с калом.

В составе смешанных мицелл с желчными кислотами выводится и холестерин.
В пузырной и печеночной желчи холестерин находится в этерифицированной форме, будучи включенной макромицелу липидного комплекса.
В кишечнике при разрушении этого комплекса происходит освобождение холестерина и его частичная реабсорбция.

На реабсорбцию холестерина в стенку кишечника влияют желчные кислоты, активность холэстеразы, наличие пищевых белков, лактозы и другие факторы
Не всосавшийся в стенку кишечника холестерин под воздействием ферментов кишечной микрофлоры гидрируется до копростерина и выводится из организма в составе каловых масс.
Общее количество холестерина выводимого из организма с калом в составе желчи и в виде желчных кислот за сутки составляет у взрослого человека около 1,3 гр.

В нормальном стационарном состоянии суммарное количество холестерина, поступающего в кишечник с пищей, и холестерина, синтезированного в тканях, должно быть равно суммарному количеству экскретируемого холестерина и холестерина превращенного и экскретируемого в виде желчных кислоты:
ХОЛ( пищ ) + ХОЛ(синт) = ХОЛ(экскр) + Желч.кисл.(экскр)
Одним из последствий нарушения этого баланса является гиперхолестеринемия, последствиями которой являются желчекаменная болезнь, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз.

При желчекаменной болезни в желчном пузыре или желчных протоках образуются камни в результате осаждения и кристаллизации компонентов желчи - холестерина и билирубина.
Обычно в желчных камнях основная масса приходится на холестерин. Образование холестериновых камней, как следствие дестабилизации жидкокристаллической формы холестерина, происходит вследствие увеличения количества холестерина в составе желчи и уменьшения синтеза или экскреции желчных кислот.
Осаждению холестерина способствует застой желчи, воспалительные заболевания желчного пузыря и протоков.
Центрами кристаллизации холестерина могут служить конгломераты белка или слущивающиеся клетки эпителия.