Расчет свободной энергии с помощью молекулярной динамики

Свободная энергия?

Свободная энергия Гиббса

Свободная энергия Гиббса

Предсказательная сила
Может указать состояние, к которому придёт система рано или поздно.
Предсказать вероятность нахождения интересующего состояния
растворима ли молекула,
свяжутся ли молекулы и т.д.

Вероятность найти систему в состоянии i

Как посчитать?
Средняя потенциальная энергия!

Растворение
растворитель
растворённая
молекула
молекула
1)
2)
ансамбль 1
ансамбль 2
Выполнить моделирование для состояния 1, а затем пересчитать энергию для полученной траектории
mdrun -rerun traj.trr
с параметрами состояния 2.
Запустить также моделирование состояния 1 с топологией системы 2. И получить разницу потенциальных энергий.

Метод Видома
Пример:
внедряется частица: Ne
в раствор C8E6 в воде.
Widom, B. "Potential-distribution theory and the statistical mechanics of fluids." JPC 86.6 (1982): 869-872.
Paschek, D. et. al. // Heat capacities: liquids, solutions and vapours. – 2010.
Частица внедряется виртуально!
(очень быстро считается)
(пример для малых молекул)

Растворение большой молекулы
растворитель
растворённая
молекула
молекула
1)
2)
ансамбль 1
ансамбль 2

Перекрывание фазовых пространств
Pohorille, A., Jarzynski, C., Chipot, C. (2010). Good practices in free-energy calculations. The Journal of Physical Chemistry B, 114(32), 10235-10253.
Расчёт не валиден

Перекрывание фазовых пространств
(подбирать одежду в отделе с другими размерами)

Перекрывание фазовых пространств
Чтобы понять другого человека, нужно быть им!

Растворение большой молекулы
Что делать?

Растворение большой молекулы
A
B
…
G – функция состояния, не зависит от выбранного пути

Алхимические превращения
Работает хорошо, но не с потенциалами, обладающими сингулярностями: Леннард-Джонс, Кулон

Мягкое ядро (soft core)
вместо линейного приближения используют:

На практике

Отключение Кулона и Леннард-Джонса:

Перекрывание распределений

Или суммировать с весами?
MBAR (Multistate Bennett Acceptance Ratio)*
Минимизирует погрешность, подбирая весовые функции
Реализован в пакете GROMACS
* M.R Shirts, J.D. Chodera // J. Chem. Phys. 2008, 129, 129105

Свободная энергия растворения C8E6
1 solute molecule

Растворение нескольких молекул

Термодинамический цикл

Свободная энергия гидрофобного взаимодействия

Umbrella sampling
…
…

Потенциал средней силы
Глицирризиновая кислота

PMF

Нифедипин

Сходимость PMF

Литература
Berk Hess. Free energy calculations. GROMACS workshop 2007, slides
G. Pieffet, Alan E. Mark. Introduction to free energy calculation methods. Url
Justin A. Lemkul. Simple free energy calculations. (D. Mobley tutorial using BAR for methane). Url
Sander Pronk. Tutorial for calculating a free energy of solvation of ethanol. pdf

Литература
Pohorille, A., Jarzynski, C., Chipot, C. (2010). Good practices in free-energy calculations. The Journal of Physical Chemistry B, 114(32), 10235-10253.
Klimovich, P. V., Shirts, M. R., & Mobley, D. L. (2015). Guidelines for the analysis of free energy calculations. Journal of computer-aided molecular design, 29(5), 397-411.
Shirts, M. R., & Mobley, D. L. (2013). An introduction to best practices in free energy calculations. In Biomolecular Simulations (pp. 271-311). Humana Press, Totowa, NJ.

Thank you!

Диффузия и проницаемость

Диффузия и проницаемость

PMF для разных молекул

Проницаемость: корреляция теории и эксперимента