Стохастическое описание систем генной регуляции

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Много ли молекул воды в стакане?
Число молекул в 1 см3 воды при нормальных условиях ~ 1023 штук
Лорд Кельвин: если зачерпнуть из океана стакан воды и пометить все молекулы в стакане, а затем вылить обратно в океан и тщательно всё перемешать, то зачерпывая еще раз в стакане будет порядка 100 молекул из первого стакана.
Современный вариант байки: 65 млн лет назад капля слюны динозавра упала в ручей, а затем растворилась в мировом океане. Если сейчас зачерпнуть стакан из океана, то в нем будет 4-5 молекул слюны динозавра.

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Для описания движения в такой среде нет необходимости следить за каждой молекулой в отдельности - вводится понятие сплошной среды
Уравнение Навье - Стокса:
Это детерминистское описание системы,
игнорирующее флуктуации

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Много ли молекул участвует
в генной регуляции?
Количество молекул, вовлечённых во внутриклеточные биохимические реакции ~ 102 -103 (скорость работы РНК-полимеразы до 50 нуклеотидов /сек)
... пятьдесят (50) нуклеотидов
в секунду!

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Требуется стохастическое описание динамической системы
Роль случайных флуктуаций в генетических системах очень важна!

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Многокомпонентная реагирующая среда
белковых молекул Xi
Детерминистское
описание:
ODEs, если эволюция только
по времени
PDEs, если
эволюция
по времени
и пространству
Стохастическое
описание:
Основное кинетическое уравнение (мастер-уравнение)
SDEs, если эволюция по времени

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Сравнение разных подходов
концентрация
концентрация
концентрация
концентрация
время
время
время
время
Детерминистское
описание
Стохастическое
описание:
1 реализация
Стохастическое
описание:
10 реализаций
Стохастическое описание:
плотность
вероятности

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Полезная книга:
К.В. Гардинер «Стохастические методы в естественных науках»

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Мастер-уравнение
(основное кинетическое уравнение):
рабочий пример из книги К. Гардинера

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Мастер-уравнение
(основное кинетическое уравнение):
рабочий пример из книги К. Гардинера

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Мастер-уравнение
(основное кинетическое уравнение):
рабочий пример из книги К. Гардинера

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Мастер-уравнение
(основное кинетическое уравнение):
рабочий пример из книги К. Гардинера

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Мастер-уравнение
легко получить, но практически невозможно решить, так как оно представляет собой сложнейший тип интегро-дифференциальных уравнений в частных производных

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Алгоритм Гиллеспи (SSA) [1]
[1] Gillespie D.T. Exact stochastic simulation of coupled chemical reactions. J. Phys. Chem. Vol. 81, pp. 2340-2361 (1977).
Дэниель.Т. Гиллеспи
(1938-2017)
Цитируемость работ Д.Т. Гиллеспи:
SSA = Stochastic Simulation Algorithm

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Популярность алгоритма Гиллеспи
(данные на ноябрь 2019 г.)

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Как росла популярность алгоритма Гиллеспи

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Взрывной рост интереса к алгоритму Гиллеспи (SSA) связывается с возникновением синетической биологии и резким ростом интереса к малоразмерным химическим системам с небольшим числом действующих молекул (процессы генной регуляции)
в нулевые годы 21 века

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
шаги по времени
Алгоритма Гиллеспи
работает ТОЛЬКО на случай
марковских процессов
Гипотеза Маркова [2] постулирует, что состояние системы в момент времени t зависит только от предыдущего состояния системы в момент времени t−Δt и не зависит от состояний системы, которые она занимала до этого момента
[2] Марков А.А. Распространение закона больших чисел на величины, зависящие друг от
друга. Известия физико-математического общества при Ка-занском университете, 1906,
2-я серия, Том 15, с. 135-156

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
[1] Gillespie D.T. Exact stochastic simulation of coupled chemical reactions. J. Phys. Chem. Vol. 81, pp. 2340-2361 (1977).
Блок-схема алгоритма из статьи Гиллеспи [1]

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Алгоритм Гиллеспи [1]
численно воспроизводит решения
мастер-уравнения для химической кинетики
[1] Gillespie D.T. Exact stochastic simulation of coupled chemical reactions. J. Phys. Chem. Vol. 81, pp. 2340-2361 (1977).
имеется N химических компонент
имеется M химических каналов (реакций)
вычисляется вероятность для каждого канала
вычисляется полная вероятность
генерирование двух случайных чисел
вычисление времени до следующей реакции
нахождение канала для следующей реакции

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Основные элементы алгоритма
Вопрос №1: когда произойдет следующая реакция?
В пределе получим:

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Основные элементы алгоритма
Вопрос №1: когда произойдет следующая реакция?
Ответ: следующая реакция произойдет через время

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Основные элементы алгоритма
Вопрос №2: которая реакция будет следующей?
Для этого нужно оценить распределение относительных вероятностей для наступления
каждой реакции (англ. propensities) и спроектировать все вероятности на отрезок от 0 до 1.
1-ая
реакция
2-ая
реакция
3-ая
реакция
4-ая
реакция
0
1
случайное число r2

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Основные элементы алгоритма
Вопрос № 3: как вычислять пропенсити (склонность, предпочтительность) каждого реакционного канала?
Ответ [1]:
склонность = скорость реакции * вероятность реакции
(вероятность реакции вычисляется по закону действующих масс)
[1] Gillespie D.T. Exact stochastic simulation of coupled chemical reactions. J. Phys. Chem. Vol. 81, pp. 2340-2361 (1977).

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
шаги по времени
отложенная реакция
Модификация алгоритма Гиллеспи
на случай запаздывающей обратной связи
(немарковские процессы) [3]
[3] Bratsun D., Volfson D., Hasty J., Tsimring L. Delay-induced stochastic oscillations in gene regulation. PNAS, Vol.102, No.41, 2005, pp. 14593-14598.

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Популярность алгоритма у исследователей (данные на ноябрь 2019 г.)

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Стохастическое описание для модели №1
Пусть P(n,t) – вероятность того, что система в момент времени t
обладает n молекулами белка в мономерной форме
Мастер – уравнение (основное кинетическое уравнение):
При больших временах запаздывания мастер-уравнение расцепляется:
Детерминистское описание:

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Точное решение мастер-уравнения
для автокорреляционной функции

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
аналитическое решение
численное решение
Фурье-спектр сигнала
Алгоритм
верифицирован!

ПЕРМСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ STATE NATIONAL
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ RESEARCH
ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ POLYTECHNICAL UNIVERSITU OF PERM
of 31
Взаимодействие запаздывания и шума:
возбуждение сложных квазирегулярных колебаний в подкритической области (Модель №3)
область
неустойчивости
Модель динамики белка с обратной запаздывающей связью